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1、最新：高雄激素对女性动脉粥样硬化性疾病影响的研究进展摘要高雄激素是女性常见的内分泌病理状态，多囊卵巢综合征是其主要原因。研究显示，女性高雄激素除了影响生殖功能外，还能干扰血管内皮功能，并通过影响血压、血脂、血糖等危险因素直接或间接地增加动脉粥样硬化性疾病的发生风险。本文就高雄激素血症对女性心血管系统的影响进行综述，旨在更深刻理解雄激素在女性健康中的作用。女性高雄激素(hyperandrOgeniSm)是指女性存在高雄激素的生化证据(血雄激素升高)和(或)临床表现。高雄激素可以导致女性毛囊皮脂腺功能活跃，出现多毛、座疮和顶秃；引发排卵障碍，导致月经紊乱和不孕口。近期研究显示，雄激素过多可以通过雄
2、激素受体途径影响血管内皮和心肌细胞的功能，也可增加女性胰岛素抵抗、糖脂代谢异常的风险，从而直接或间接地影响心血管疾病尤其是动脉粥样硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD)的发生发展。本文将梳理以上研究证据，综述女性高雄激素对心血管系统的影响和机制，旨在更深刻理解雄激素在女性健康中的作用。一、高雄激素增加女性发生ASCVD和替代终点的风险对绝经后女性的前瞻性随访研究显示，绝经后血清总睾酮水平升高，与新发急性心肌梗死或接受冠状动脉再血管化治疗的风险升高相关，且独立于年龄、体重指数、腰臀比、吸烟等其他危险因素。同时，活性睾酮水平处于最高
3、五分位数区间的绝经后女性发生上述冠心病事件的风险显著升高2o更多的证据来自有关冠心病替代终点的研究。动脉粥样硬化多种族研究(MUIti-EthniCStudyofAtherosclerosis,MESA)观察了绝经后女性的雄激素与心血管疾病替代终点的关系，研究开始时的基线横断面数据显示,绝经后女性的血清总睾酮和活性睾酮均与颈动脉内膜中层厚度(intima-mediathickness,IMT)呈正相关，矫正了年龄、体重指数、高血压、吸烟、血脂谱和胰岛素敏感性后,相关性仍然存在3。虽然基线睾酮水平与冠状动脉钙化未发现相关性，但经过4.7年的随访，女性基线的游离睾酮水平在校正了其他危险因素后，与冠
4、脉钙化的进展呈独立正相关，而与性激素结合球蛋白(SeXhormone-bindingglobulin,SHBG)水平呈负相关4。其他研究也发现，绝经后女性较高的血清睾酮和游离睾酮指数(freeandrogenindex,FAI)能够独立于传统的心血管风险因素之外，与颈动脉IMT增厚以及动脉脉搏波传导速度(PUlSewavevelocity,PWV)增快显著相关5,6。针对中年女性的横断面研究也发现，游离睾酮水平与颈动脉斑块的面积呈现独立正相关7o多囊卵巢综合征(PoIyCyStiCovarysyndrome,PCOS)是育龄期女性高雄激素的最常见病因，PCOS女性是公认的ASCVD高危人群。系
5、统综述研究显示，PCOS女性患致死/非致死性冠心病或卒中的风险是非PCOS女性的2倍(RR=2.02,95%Ql.472.76),在校正体重指数后风险依然显著升高(RR=I.55,95%C11.27-1.89),提示PCOS女性罹患ASCVD的风险不仅仅因为超重或肥胖8。另一方面，近期Goodarzi团队在孟德尔随机化研究中未发现遗传预测的PCOS与罹患冠心病、卒中或2型糖尿病直接相关,该结果提示PCOS本身并不直接增加ASCVD的风险，而其特征性表型如肥胖、高雄激素状态能够解释PCOS与心脏和代谢性疾病之间的联系9。止匕外，在生理为女性、认同性别为男性的跨性别群体中,接受雄激素治疗者的跨性别
6、男性(女T男)PWV明显高于未接受雄激素治疗的同龄、体重指数和心率匹配的跨性别男性10。在动物研究中也观察到，在饮食诱导动脉粥样硬化的雌性食蟹猴中，睾酮干预组的冠状动脉粥样硬化范围是对照组的2倍，且睾酮的促动脉粥样硬化作用独立于血脂谱的改变11。二、高雄激素增加女性发生ASCVD风险的机制女性高雄激素与多个ASCVD的危险因素相关,同时基础研究提示雄激素亦能够依赖雄激素受体途径直接影响心血管系统。1 .高性激素与血管内皮功能障碍和高血压：血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化性疾病的始动环节，人群研究提示女性雄激素水平影响血管内皮功能。在年轻的PCOS女性中，肱动脉血流介导的内皮依赖性舒张功能(flo
7、w-mediateddilation,FMD)和一氧化氮(nitricoxide,NO)诱导的血管扩张能力都较年龄、体重指数匹配的健康对照者显著下降（分别降低50%和25%）;同时，PCOS女性卵泡期血清总睾酮的水平与FMD呈负相关，是FMD降低的独立预测因子12。在使用睾酮的跨性别男性中，FMD和NO诱导的血管扩张功能也均较对照女性明显下降，在校正年龄和胆固醇水平后差异仍显著13;另一项跨性别男性的研究也发现，与年龄、体重指数、脂代谢、雌激素水平匹配的顺性别女性相比，应用睾酮的跨性别男性FMD显著降低14。人类血管内皮细胞不论性别均表达雄激素受体，睾酮可结合女性血管内皮细胞的雄激素受体,导致
8、内皮细胞NO释放受损和血管舒张功能障碍15,16。内皮素Kendothelin-IzET-I）是调节血管功能的重要因子，是血管功能障碍的标志物。内皮素A受体（endothelintypeAreceptor,ETAR）表达于血管平滑肌上，介导缩血管作用；内皮素B受体（endothelintypeBreceptor,ETBR）表达于血管内皮上，激活后诱导内皮衍生的血管扩张剂（如NO）释放。ET-1介导的血管张力的净效应来自ETAR和ETBR的平衡17oPCOS女性循环血液中的睾酮和ET-1浓度均较年龄、体重指数匹配的健康女性明显升高，且游离睾酮与ET-I的水平呈正相关18,19。在高雄激素、非肥胖
9、的PCOS女性中，其ETBR介导的血管舒张能力与高雄、肥胖的PCOS女性相似，但较无高雄、体重指数匹配的健康对照者明显降低；进一步体外研究发现，双氢睾酮可以直接通过雄激素受体途径，阻碍血管内皮细胞ETBR激活所诱导的NO合成。这充分说明高雄激素可以独立于体重和胰岛素抵抗，直接诱发女性血管内皮功能障碍20。类似地，与健康对照组相比，高雄PCOS女性具有相似的ETAR介导血管收缩效应，但ETBR介导的血管舒张功能明显下降，并且使用促性腺激素释放激素拮抗剂(GanireleX)降低卵巢的雄激素分泌可以逆转这种血管舒张功能的受损21z22o由此可见，高雄激素能够通过影响ET-1浓度与ETBR功能，诱导
10、女性血管舒张功能障碍。血管内皮功能障碍所导致的直接临床变化是血压升高。大型横断面研究显示，在同样具有排卵障碍的PCOS患者中，高雄激素PCOS女性较非高雄激素组的高血压患病率更高23。针对跨性别男性的研究也提示，接受雄激素治疗后其血压较治疗前基线水平有轻度升高24,25。动物实验的证据则更为直接。在青春期前雌性大鼠中，双氢睾酮的干预在体重不增加的情况下，导致乙酰胆碱诱导的血管舒张反应下降、同时伴有血压的明显升高，并且雄激素受体拮抗剂能够拮抗上述雄激素对血管内皮功能的干扰和高血压26。在中年和老年高雄激素血症的大鼠模型中，也均观察到了伴随内皮功能障碍的血压升高27,28,29,30。同时，母鼠妊
11、娠期的雄激素暴露使得其雌性子代在成年后，血浆睾酮水平和血压均较对照组子代显著升高,肠系膜动脉中参与高血压形成的蛋白激酶C(prOteinkinaseCzPKC)表达明显上调，而雄激素受体拮抗剂逆转了上述胚胎期雄激素暴露所导致的血压升高；进一步在体外培养的肠系膜上动脉平滑肌细胞中，同样观察到睾酮通过雄激素受体途径直接上调PKC的表达31。因此，过高的雄激素可以直接通过其受体途径影响血管内皮和平滑肌功能，启动并促进动脉粥样硬化和高血压的进程。2 .高雄激素与脂代谢异常：高雄激素干扰女性脂代谢的直接证据来自于女性中的雄激素应用。一项对188名跨性别男性的前瞻性队列研究显示，雄激素治疗后其低密度脂蛋白
12、胆固醇(IOWdensityIipoprotein-Cholesterol,LDL-C)x三酰甘油水平较基线明显上升，高密度脂蛋白胆固醇(highdensityIipoprotein-CholesterolrHDL-C)水平降低25。也有meta分析显示，跨性别男性使用雄激素后，其总胆固醇和三酰甘油升高、HDL-C降低24,32。长期使用雄激素的跨性别男性,其内脏脂肪含量较基线明显上升，且在体重增加的亚组中最为明显33。近期一项meta分析探讨了补充低剂量睾酮对性欲下降的绝经后女性的获益和风险，结果显示虽然睾酮补充显著改善了女性的性生活质量,但口服睾酮使绝经后女性LDL-C显著增加，总胆固醇、
13、HDL-C和三酰甘油总体呈现下降，同时体重增加，因此研究者认为补充睾酮的长期安全性值得进一步研究34。PCOS作为最常见的女性高雄疾病，也常伴随脂代谢异常。PCOS患者的回顾性队列研究显示，高雄激素组总胆固醇、三酰甘油、LDL-C.载脂蛋白B/载脂蛋白A(APo-B/Ap。-A)比值均大于非高雄激素组，且总睾酮水平与上述指标呈正相关，相对升高的睾酮(雌二醇/总睾酮比值降低)也与PCOS患者总胆固醇水平呈正相关35,36。此外,研究提示高雄激素水平增加女性非酒精性脂肪性5干病的患病风险37。3 .高雄激素与糖代谢异常：血清睾酮升高增加女性糖尿病的患病风险。大样本量meta分析综合了横断面和队列研
14、究（纳入多为中老年人群）数据显示，与未患糖尿病的对照女性相比，患有2型糖尿病女性的血浆总睾酮水平更高、SHBG水平更低；且校正了不同研究间的年龄、种族、体重指数或腰围后，上述差异更为明显38。前瞻性队列研究显示，在55岁的社区人群中，女性基线的游离睾酮水平与随访8年后空腹和糖负荷后的血糖以及胰岛素水平呈显著正相关；在校正了年龄、体重指数、运动等其他危险因素后，游离睾酮仍与胰岛素抵抗水平紧密相关；尤其是基线游离睾酮水平处于最高四分位的女性与处于最低四分位的女性相比，随访期间新发糖尿病的风险明显增加（OR=2.9,95%CI1.18.4）,有力地证实了高雄激素是女性发生糖代谢异常的独立危险因素39
15、。在PCOS群体中，伴有高雄激素血症的PCOS女性与无高雄激素的PCOS女性相比，空腹血糖、空腹胰岛素水平也显著升高40z41o动物研究发现,卵巢切除的大鼠胰岛素敏感性下降,骨骼肌细胞的胰岛素诱导的葡萄糖转运体4膜转位和葡萄糖摄取明显降低、糖原合酶表达下降；在此基础上给予睾酮干预,则进一步加重了上述胰岛素抵抗42。三、研究展望尽管以上研究显示，高雄激素血症增加女性ASCVD的患病风险，但源自临床硬终点的证据（如心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）有限,绝大多数研究停留在对ASCVD替代终点的评估。也有队列研究未能发现绝经后睾酮水平与卒中或心血管事件独立相关43。因此，需要更多长期随访的
16、研究来回答关键核心的问题，即女性高雄激素血症的净效应是否增加主要心血管疾病不良事件、乃至全因死亡的风险。值得注意的是一项前瞻性队列研究发现，绝经后血清活性睾酮水平和女性新发冠心病的风险呈现U型曲线关系，即具有最低和最高活性睾酮水平的绝经后女性新发冠心病事件的风险均显著增加，而活性睾酮位于中间水平的女性则风险相对较低2。此外，在绝经后女性的横断面研究中发现，尽管总睾酮和游离睾酮与颈动脉IMT呈独立正相关,但总睾酮水平与冠状动脉钙化积分不相关；相反地，游离睾酮越低冠状动脉钙化反而越重3。另一项针对未诊断心血管疾病女性的横断面研究使用雷体激素的检测金标准（高效液相色谱-串联质谱）评估血清性激素,也未发现总睾酮与冠状动脉钙化积分的相关性,但总睾酮/雌二醇的比值呈现出与冠状动脉钙化显著、独立的正相关44。众所周知，雌激素对于女性具有心血管保护作用，而雄激素是雌激素的前体,
