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1、铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）【摘要】铜绿假单胞菌是难治性下呼吸道感染最常见致病菌之一，由于其耐药严重和易形成生物被膜，特别是近10多年来碳青霉烯类耐药株的出现，使其治疗更为困难；同时新的治疗药物和治疗策略不断问世，有必要加以评估以指导临床合理应用。中华医学会呼吸病学分会感染学组在铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2014年版）的基础上进行更新，并以临床诊治和预防的思路和技术为重点，以期为临床医生规范化诊治铜绿假单胞菌下呼吸道感染提供切实可行的参考。铜绿假单胞菌（Pseudomonasaenjginosa,Paeruginosa,PA）是临床常见的革兰阴性杆菌，在自然
2、界广泛分布，可在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，具有易定植、易变异和多耐药的特点。PA下呼吸道感染的种类主要包括肺炎、支气管扩张症（简称支扩）合并感染和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重，由多重耐药PA（multidrugresistantPaeruginosa,MDRPA）引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难。中华医学会呼吸病学分会感染学组于2014年发表了“铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识”1,对规范PA下呼吸道感染的诊断和治疗发挥了积极作用。近年来，PA的流行病学、耐药情况不断发生变化，相关临床研究不断深入，新型抗菌药物研发上市，需要重新认识PA下呼吸道感染o感染
3、学组组织以呼吸与危重症医学为主的多学科专家对2014版共识加以修订，在病原检测、诊断、抗菌药物、耐药菌治疗策略、综合治疗以及感染预防控制方面进行了较大的更新，以期更好地指导临床实践。一、PA的微生物学特点假单胞菌属为需氧革兰阴性杆菌，与不动杆菌属、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱伯克霍尔德菌等同属不发酵糖革兰阴性杆菌，是常见的条件致病菌，尤其是医院感染的主要病原菌之一。PA是假单胞菌属的代表菌株，占所有假单胞菌属感染的70%以上。PA呈球杆状或长丝状，宽约0.5L0m,长约1.53.0m,一端有单鞭毛，无芽袍，无荚膜，成双或短链排列，能产生绿脓素和荧光素等多种色素，专性需氧。影响PA致病性的决
4、定因素是细菌分泌的外毒素、形成的生物被膜以及相关的群体感应(quorumsensing,QS)系统。PA是临床上可形成生物被膜而致顽固性耐药的典型菌种之一，其生物被膜由细菌和细菌自身分泌的胞外复合物组成，生物被膜基质既可以作为结构支架，又可以作为生物被膜中细菌的保护性屏障。胞外多糖是构成生物被膜基质各种成分中最重要的部分，包括PskPel和藻酸盐3种类型，在生物被膜的结构维持和抗菌药物抗性中起着重要作用2。QS系统主要由QS信号分子、信号合酶以及信号受体或调节蛋白组成，包括Lasl/R.Rhll/R、PQS和QS系统，它们相互关联并高度集成，每个系统都具有自动调节功能，同时还能调节其他系统的活
5、动3；QS系统启动后各子系统基因经过复杂的级联机制可调控PA产生对抗菌药物的耐药、形成生物被膜及产生毒力因子oPA还可分泌致病因子与宿主体内的特定位点相结合而具有强致病性。其中，HI型分泌系统(T3SS)是主要的致病因子，PA可通过T3SS系统将毒力蛋白直接注入到宿主细胞中，干扰宿主细胞的信号传导并改变其功能，创造有利于细菌生存和扩散的环境。二、流行病学(一)疾病流行病学PA的分离率近年来有下降趋势，但仍然是院内下呼吸道感染的重要病原体。我国医院获得性肺炎(hospitalacquiredpneumonia,HAP)病原谱中，PA占16.9%22.0%,居第2位，其中二级医院PA比例略低于三级
6、医院，在265岁的患者中，PA比例更高4O中国院内感染的抗菌药物耐药监测(Chineseantimicrobialresistancesurveillanceofnosocomialinfections,CARES)20072016年的10年HAP监测结果显示，PA是仅次于鲍曼不动杆菌的第2位致病菌(20.1%)。HAP中MDR-PA比例较高，碳青霉烯类耐药PA(carbapenemresistantPseudomonasaeruginosa,CRPA)的比例为36.6%44.8%,呼吸机相关性肺炎(ventilatorassociatedpneumonia,VAP)患者的MDR-PA更高5。
7、美国疾病预防控制中心(CDC)的全国医院感染研究数据显示，2017年MDR-PA导致32600例医院内感染，2700例患者死亡，感染人数呈下降趋势6OPA导致的社区获得性肺炎(communityacquiredpneumonia,CAP)相对较少见。在美国CAP中PA的分离率仅为0.9%1.9%,中国的流行病学调查结果类似(1.0%)7,但在需要入住重症监素、形成的生物被膜以及相关的群体感应(quorumsensing,QS)系统。PA是临床上可形成生物被膜而致顽固性耐药的典型菌种之一，其生物被膜由细菌和细菌自身分泌的胞外复合物组成，生物被膜基质既可以作为结构支架，又可以作为生物被膜中细菌的保
8、护性屏障。胞外多糖是构成生物被膜基质各种成分中最重要的部分，包括PsLPel和藻酸盐3种类型，在生物被膜的结构维持和抗菌药物抗性中起着重要作用2oQS系统主要由QS信号分子、信号合酶以及信号受体或调节蛋白组成，包括LaSI/R、Rhll/R、PQS和IQS系统，它们相互关联并高度集成，每个系统都具有自动调节功能，同时还能调节其他系统的活动3；QS系统启动后各子系统基因经过复杂的级联机制可调控PA产生对抗菌药物的耐药、形成生物被膜及产生毒力因子oPA还可分泌致病因子与宿主体内的特定位点相结合而具有强致病性。其中，III型分泌系统(T3SS)是主要的致病因子，PA可通过T3SS系统将毒力蛋白直接注
9、入到宿主细胞中，干扰宿主细胞的信号传导并改变其功能，创造有利于细菌生存和扩散的环境。PA导致的社区获得性肺炎(communityacquiredpneumonia,CAP)相对较少见。在美国CAP中PA的分离率仅为0.9%1.9%,中国的流行病学调查结果类似(1.0%)7,但在需要入住重症监护病房(ICU)的重症CAP中PA的比例可以高达L8%8.3%8；在既往感染过PA、罹患支扩、极重度慢阻肺或气管切开患者中PA导致的CAP高达67.0%9。PA是与CAP病死率有关的独立危险因素。结构性肺病如支扩、慢阻肺、肺囊性纤维化(CyStiCfibrosis,CF)患者是PA定植或感染的高危人群。PA
10、是成人支扩患者感染最主要的病原菌之一，也是支扩患者频繁急性加重、住院次数增加和生活质量下降的独立危险因素10。研究显示在病原学检查阳性且有临床意义的住院支扩患者中，70.6%检出了PA11o3.0%20.0%的稳定期慢阻肺患者下呼吸道痰标本和经支气管镜吸引标本PA培养阳性，而且定植的频率随着气流受限的加重而增加。多项研究显示采用合格痰作为标本，慢阻肺急性加重期PA分离率约为13.0%35.0%;肺功能越差，PA分离率越高1243采用经支气管镜保护性毛刷采集的标本，即使避免了呼吸道污染仍有3.0%10.0%慢阻肺急性加重患者下呼吸道标本中分离到PA14O(二)病原菌相关流行病学中国细菌耐药监测网
11、(Chinasurveillanceforbacterialresistance,CHINET)资料显示，2021年综合性教学医院PA的分离率占所有分离菌的第4位，呼吸道标本分离菌的第3位。近5年来PA的分离率占革兰阴性菌第34位(10.6%13.3%)15020142019年全国细菌耐药监测网(Chinaantimicrobialresistancesurveillancesystem,CARSS)涵盖全国1400多家医院的数据显示，PA占据革兰阴性菌的第3位(85%9.1%)16,其中支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)标本分离菌中PA占第1位
12、(19.1%),但其构成有下降趋势17OPA的耐药性问题值得关注，特别是CRPA,仍然是当前临床抗感染治疗的难题OCHINET数据显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率在2005-2021年呈平稳下降趋势。近5年数据显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率波动于18.9%30.7%;对多黏菌素B的耐药率较低。5%1.2%),对哌拉西林/他哇巴坦、头抱哌酮/舒巴坦、庆大霉素、环丙沙星、头袍他陡、头抱毗月亏和哌拉西林的耐药率20.0%15o20142019年CARSS数据显示PA对各种抗菌药物的耐药率均25.0%,并呈现小幅下降趋势16oBALF标本中PA的耐药率总体亦呈下降趋势17。已有研究报道，
13、新型酶抑制剂复合制剂头抱洛扎/他唾巴坦对86.0%95.0%临床PA菌株敏感，并对60.0%80.0%耐头袍他咤和耐美罗培南PA菌株仍然敏感；头抱他呢/阿维巴坦对84.0%97.0%临床PA菌株敏感18。(三)耐药机制PA的耐药机制复杂，而且与其致病性相关19o如果仅以PA体外药敏试验结果作为选择临床用药的依据，仍可能导致治疗失败。因此，掌握PA的耐药机制，对于临床的精准抗感染治疗具有指导意义。1 .耐药表现形式:大多表现为MDR干A,少部分菌株表现为广泛耐药PA(extensivelydrugresistantPA,XDR-PA)或全耐药PA(pandrugesistantPA,PDR-PA
14、)。CRPA是指对亚胺培南、美罗培南或多利培南任何一种碳青霉烯类耐药的PAo2020年美国感染性疾病学会(IDSA)抗菌药物耐药革兰阴性菌感染治疗指南重新定义“难治”耐药性PA(difficultIoireatresistancePA,DTR-PA)20,即对以下所有药物不敏感的PA：哌拉西林/他哇巴坦、头抱他陡、头抱毗肠、氨曲南、美罗培南、亚胺培南、环丙沙星和左氧氟沙星O该定义更贴近临床治疗角度。2 .耐药机制类型：分为天然耐药、获得性耐药和适应性耐药3种，前两者可从药敏试验发现，后者与体内耐药有关21o(1)天然耐药和获得性耐药的常见机制：外膜通透性降低，并与外膜上的主动外排系统协同发挥作
15、用。最典型的是D2通道缺失导致亚胺培南耐药。主动外排系统过度表达：与细菌耐药相关的外排系统有4个，分别是MexAB-OprM.MexCD-OprJ.MexEFOprN和MexXY-OprM,主要介导B-内酰胺类、氟嘎诺酮类和(或)氨基糖昔类耐药，形成MDR。产生灭活酶：最常产生的B呐酰胺酶是AmpC酶，介导对青霉素类和头抱菌素类耐药；部分菌株产金属酶(如IMP和VIM型)，介导对碳青霉烯类耐药。其他新耐药机制：例如ftsK(细胞分化相关基因)突变在PA对环丙沙星和B-内酰胺类耐药中起一定的作用。PA的部分天然耐药机制需在一定外在因素(如抗菌药物选择性压力)作用下才会表达。例如几乎所有PA都存在
16、主动外排系统，但外排系统是否表达(出现体外药敏试验的MDR),很大程度取决于所使用的抗菌药物的品种和时限。目前，基于宏基因组二代测序(metagenomicnextgenerationsequencing,mNGS)在临床标本上测得的主动外排系统基因并不能反映真实的细菌耐药表型，临床不宜以此作为选择抗菌药物的依据。(2)适应性耐药机制：指由于响应环境刺激而导致基因和(或)蛋白质表达的瞬时改变而增加了细菌抵抗抗菌药物攻击的能力，当去除刺激因素时适应性耐药是可逆的。此现象常规药敏试验和耐药基因检测都难以发现，但经常造成临床治疗困难。最典型的机制是生物被膜形成和细菌持留，多见于结构性肺病合并慢性感染患者。适应性耐药的激发因素很多，包括抗菌药物、杀虫剂、PH改变等，给临床带来最直接的影响是抗菌药物的体外药敏试验和临床疗效不一致，
