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1、2022儿童慢性髓细胞性白血病的诊断与治疗（全文）摘要儿童慢性髓细胞性白血病（CML）发病率低,一直以来参考成人CML的标准诊治。尽管儿童CML的治疗已到达与成人CML治疗相似的效果，但儿童CML治疗过程中更需重视长期服药对儿童生长发育及生存质量的影响。儿童慢性髓细胞性白血病诊疗专家共识提出了针对中国儿童CML的诊断分期、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的用药选择、移植适应证及追踪管理等建议，对开展我国儿童CML的规范化诊治、提高整体救治水平、改善CML患儿生存质量等，具有极其重要的理论指导和临床应用价值。儿童慢性髓细胞性白血病（chronicmyelogenousleukemia,CML）在儿
2、童中少见，仅占儿童白血病的2%3%,由于发病率低、病例数少，儿童CML的诊治一直参考成人CML的诊治标准。但儿童CML具有更强的侵袭性，采用何种预后评分系统、如何选择酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor,TKI）靶向药物、移植适应证及移植时机等问题掣肘着儿童CML的规范化诊疗。本期将刊登由中国医师协会血液科医师分会、中华医学会儿科学分会血液学组撰写的儿童慢性髓细胞性白血病诊疗专家共识（以下简称本共识），是国内首个儿童CML诊治建议，将对提升我国儿童CML整体救治水平、改善CML预后提供非常重要的理论和临床指导价值，在儿童CML诊疗史上具有里程碑的意义。现就儿童CML
3、的诊治历史、诊治现状及未来挑战进行简要述评。一、儿童CML诊治的历史回顾回顾CML的诊治历程，无论是对肿瘤分子发生机制的研究，还是靶向治疗时代的开启，都具有划时代的意义。I960年，费城(Philadelphia,Ph)染色体的发现，开启了现代对CML认识及治疗的研究，也是人们认识的第1个与癌症有关的遗传学异常。其后，RowleyxHeisterkamp等在Nature上发表实验结果，证明染色体t(9;22)(q34;qll)易位形成的BCR-ABL融合基因是导致CML发生的直接原因和分子基础。1998年,第T弋TKI伊马替尼的I期临床试验开始，伊马替尼在干扰素治疗失败的患者中显示出卓越的疗效
4、以及安全性、方便性。2001年，伊马替尼期临床试验结果使美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministrationfFDA)迅速破例批准其进入临床，作为二线治疗；1年后的In期临床研究(InternationalRandomizedStudyofInterferonandSTI571,IRIS)CML的随机对照试验显示，与干扰素相比，伊马替尼具有更快速、更高的遗传学缓解率(76%比15%),并且不耐受率极低(3%比30%因此，2002年伊马替尼又迅速被美国FDA获批为CML治疗的一线用药，而2001年也成为CML治疗的TKI前时代(干扰素治疗为主)和TKI时代的分水岭。基于成人
5、的研究结果，2003年伊马替尼被美国FDA获批用于儿童CML的一线治疗，2004年美国儿童肿瘤协作组(ChildrensOncologyGroup,COG)的I期临床研究确定了儿童用药的安全剂量范围为260340mgm2,并证明其耐受良好。二、儿童CML的TKI治疗现状1.TKI药物选择：TKI时代的到来使CML的疗效及预后获得了极大改善。在我国获批并纳入医保目录的用于儿童CML的TKI有T弋TKI伊马替尼和二代TKI尼洛替尼。国际方面，2017年二代TKI达沙替尼被批准用于儿童CML治疗但二代TKl博舒替尼和三代TKI普纳替尼仍处于儿童CML的临床试验中。本共识推荐伊马替尼作为儿童CML治疗
6、的一线用药。对中、高危CML患儿，本共识也谨慎建议，为了更快获得分子学反应并降低疾病进展比例，可参考成人经验选用尼洛替尼或达沙替尼。二代TKI是在T弋TKl分子上改变了化学结构增强了与酪氨酸激酶tyrosinekinase,TK)的结合，从而增强其抑制TK的活性。因此作为一线治疗，与一代TKI相比其能更快地诱导更深度的分子学缓解，虽然其获得的长期生存与T弋TKI相比无明显优势，但对于一代TKI耐药的患者，大部分可应用二代TKI来替代(除T315I基因突变患者值得注意的是，二代TKI作为一线、二线、三线治疗儿童CML,病例数和随访时间有限，远期有效性和安全性值得进一步追踪。三代TKI以普纳替尼为
7、代表，仅用于对其他TKI治疗失败的二线治疗，包括被推荐用于伴有T315I基因突变的患者，但现有的数据只来源于成人CML患者,儿童CML应用普钠替尼在国外尚处于临床试验阶段。本共识建议在多种TKI耐药或具有T315I基因突变的患者，可以考虑参加临床试验或谨慎应用三代TKIo2.长期使用TKI的不良反应:由于TKI除靶向作用于BCR-ABL融合蛋白外，还可能对其他受体产生抑制作用，因此长期服用导致的不良反应也不可避免。儿童CML使用TKI的不良反应发生率及程度与成人相似，一般为轻至中度，血液学不良反应主要为骨髓抑制，非血液学不良反应主要包括消化道反应(恶心、呕吐、腹泻等)以及对骨骼代谢和生长发育的
8、影响等。其他不良反应还有皮疹、水肿、肝酶升高(轻度肌痉挛、骨痛、头痛、浆膜腔积液等。此外，需要注意的是，TKI所致QT间期延长是不容忽视的严重不良反应,因此在TKI使用期间特别是尼洛替尼使用期间，需要定期监测心电图以了解QT间期,对于低血钾、低血镁以及长QT综合征的患儿应尽量避免使用尼洛替尼。因此在TKI长期应用的过程中需要密切监测治疗反应、短期和长期不良反应。现有TKI在儿童CML治疗中的报道例数较少，仍需大样本、多中心研究进一步研究。总体来说，伊马替尼所诱导的分子学反应速度和比例接近成人，无进展生存率(progressionfreesurvival,PFS)和总生存率(OVerallsur
9、vival,OS)接近100%。目前研究表明二代TKI用于CML的一线治疗虽然可以获得更迅速的分子学反应，但在改善远期预后方面并无明显优势，因此对低危CML慢性期患儿，仍建议首选一代TKI,对新诊断的CML慢性期患儿，首选伊马替尼，并需密切关注并及时发现伊马替尼耐药、治疗不耐受或进展为加速期、急变期。一旦出现上述情况，可考虑应用二代TKIoTKI治疗中进入加速期或急变期、多种TKI耐药或不耐受患者，可考虑接受异基因造血干细胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation,allo-HSCTX三、儿童CML诊治面临的挑战1.儿童CML的预后评分
10、系统:用于评价成人CML进展可能性及治疗反应的预测系统主要有Sokal评分、Euro评分及2011年提出的欧洲治疗与预后研究(EuropeanTreatmentandOutcomeStudyzEUTOS)评分，但儿童CML评分系统尚未建立。本共识推荐EUTOS长期生存(EUTOSlongtermsurvivalzELTS)评分用于儿童CML患者预后评分，即得分2.2185为高危。但该评分系统是否最终适用于儿童CMLz还需大样本的研究进一步证实。2.TKI应用于儿童CML的担忧与成人一样儿童同样面对伊马替尼耐药、治疗失败的问题。除此之外，更令人担忧的是长期应用TKI对仍处于生长发育期儿童患者骨骼
11、代谢和纵轴生长的影响。成人的相关研究表明TKl会抑制骨质吸收、促进骨质形成，而儿童相关研究表明TKl对骨骼的作用则是骨质吸收大于骨质形成伊马替尼通过抑制生长激素-胰岛素样生长因子轴进而影响骨骼纵向生长。此外，关于心脏毒性、青春期延迟、内分泌代谢功能异常等问题，在儿童中也越来越多地引起关注。伴随而来的另一个亟待解决的问题便是能否安全停用伊马替尼。一项研究表明在获得深度分子学反应并持续2年以上后因不同原因停用伊马替尼的成年患者，半数出现分子学复发，且多数在停药后6个月内复发。另一项研究表明对TKI治疗反应良好的CML患者可以安全停止治疗一段时间，但是探索儿童CML间歇给药或停用伊马替尼的疗效及是否
12、对生长发育落后有积极作用也许将是另一挑战。3. all。-HSCT治疗儿童CML的争议仍持续存在：allo-HSCT仍是唯一治愈CML的手段。但TKl时代的到来使CML的移植病例数明显下降。成人allo-HSCT仅限于TKI治疗失败的CML患者。儿童移植的并发症和耐受性好于成人，TKI出现以前，只要有合适供体，CML患儿基本都接受allo-HSCTo不同国家和地区就是否移植存在不同选择，发达国家基本上与成人CML处理相同。尽管目前研究均表明TKI的耐受性和总体预后优于all。-HSCT,但仍有以下问题：（1）应用TKl的患儿仍有10%20%耐药，尤其对于T315I基因突变，多数TKI治疗无效；
13、（2）儿童CMLTKI治疗是否需终生用药、远期不良反应及远期预后尚不明确，而随着移植技术的不断成熟、移植条件的不断改善，移植后CML患儿的长期预后也许将不断接近TKI治疗的预后。因此,对于儿童CML究竟是否或何时行all。-HSCT,争议仍在持续。基于以上原因，本共识严榔艮制了移植条件，仅对急变期CML在诱导缓解后推荐allo-HSCT,而对慢性期和加速期CMLz只有在TKI耐药的前提下才推荐行allo-HSCTo综上所述，TKI耐药、TKl应用于儿童CML的周期、远期不良反应的监测及预防、儿童CML是否应进行all。-HSeT、二代及三代TKl对儿童CML的疗效及不良反应等均是目前儿童CML诊治中亟待解决的问题及面临的挑战。开展儿童CML多学科协同诊治及多中心大样本前瞻性研究是今后发展的方向。
