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1、2022复发性流产诊治专家共识（最全版）摘要近年，复发性流产的发病率呈现增高趋势，严重影响女性的身心健康，成为女性生殖健康领域的重要问题。为进一步规范我国复发性流产的诊治，中华医学会妇产科学分会产科学组的相关专家在2016年复发性流产诊治的专家共识的基础上，结合最新的国内外研究和指南，共同更新本共识，内容包括复发性流产的定义、病因、筛查方法和治疗措施，旨在为临床医师在临床实践中做出合理决策提供参考。自2016年中华医学会妇产科学分会产科学组发布复发性流产诊治的专家共识11以来，我国临床工作者继续对复发性流产（recurrentspontaneousabortion,RSA）进行了大量的实践工作
2、，在生殖免疫学的基础及临床研究方面取得了一定的进展。但是，由于RSA病因复杂，其仍然是一类未被完全清楚认识的疾病，临床工作中针对RSA的诊治仍然存在诸多不规范和不合理之处。近年来，我国相关领域专家也讨论并发布了多个专家共识，如低分子肝素防治自然流产中国专家共识、产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识3、复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识4、自然流产诊治中国专家共识（2020年版）U和复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识I等，这些共识积极推动了我国RSA诊治的规范化。中华医学会妇产科学分会产科学组的相关专家经过3次充分讨论，在2016年复发性流产诊治的专家共识的基础上，参照国内外
3、最新的相关指南及共识，结合最新临床、基础研究证据和实践经验，针对我国国情并遵循循证医学理念，发布了复发性流产诊治专家共识（2022），对RSA的定义、病因、筛查和治疗等相关内容进行了更新。本专家共识强调对RSA进行合理的病因筛查，通过适当的干预措施降低流产的再发风险。一.RSA的定义【专家意见和推荐】建议将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA,包括生化妊娠。国际上对RSA的定义尚不统一，多结合本国家或本地区的经济情况及社会背景具体制定，即使是经济发达国家，对于RSA的定义也不尽相同。其差别主要是：妊娠的定义、流产次数、流产的孕周上限、流产是否连续、是否包括生化妊娠
4、。见表Io既往流产2次与3次及以上的RSA患者的病因筛查发现，两者的子宫畸形、夫妇染色体异常、抗磷脂综合征、甲状腺功能及血栓前状态等异常结果的检出率无显著差异,支持对既往流产2次及以上的RSA人群进行病因筛查17。近年来，我国平均生育年龄延后，生育政策调整后高龄孕妇增多，孕妇不良妊娠的风险增加，且既往流产次数是RSA的预后影响因素，故大部分专家认为既往发生2次流产的妇女再次妊娠前需要进行干预。流产的孕周上限考虑目前国内的实际情况，仍定为28周。目前多认为已育有活胎的RSA患者的预后较好81，多个指南建议RSA的定义应强调流产的连续性。研究显示，生化妊娠丢失与临床妊娠丢失都会影响RSA患者的预后
5、9。2017年，欧洲人类生殖与胚胎学会(EuropeanSocietyofHumanReproductionandEmbryoIogyzESHRE)指南对于RSA的定义中包含生化妊娠【皿。近年来，国外部分指南或综述将RSA称为反复妊娠丢失(recurrentpregnancyloss,RPL;或recurrentmiscarriage,RM)o2017年的ESHRE指南更新学术用语，建议使用妊娠丢失(pregnancyloss,PL)替代自然流产(spontaneousabortion,SA)ii2011年的英国皇家妇产科医师协会(ROyalCOlIegeofObstetriciansandG
6、ynaecologists,RCOG)指南使用的是RM,2012年的美国生殖医学学会(AmericanSocietyforReproductiveMedicine,ASRM)指南12】使用的是RPL(超声检查或组织学确认的临床妊娠)，2017年ESHRE指南1。也使用RPL与ASRM指南不同，其范围扩大至血或尿人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,hCG)阳性诊断的妊娠，将宫内妊娠丢失定义为RMl2018年的德国妇产科学会(GermanSocietyofGynecologyandObstetrics,DGGG）、奥地利妇产科学含AustrianSociety
7、ofGynecologyandObstetrics,OEGGG）、瑞士妇产科学会（SwissSocietyofGynecologyandObstetrics,SGGG）联合指南13使用的是RM。自我国2016年复发性流产诊治的专家共识发布以来，相继出版的专家共识一直沿用复发性流产（recurrentspontaneousabortion,RSA）这一术语，并在临床广泛使用，本共识仍使用RSA这一术语。考虑国内外对于生化妊娠的定义及诊断标准尚未统一，本共识RSA定义中的生化妊娠是指经医疗机构的血hCG检查明确的、但未能经超声或组织学检查确认的妊娠后流产，需由专业医师综合判断后进行诊断，并保留详细
8、的病史记录。二、RSA的危险因素及病因【专家意见和推荐】详细询问夫妇双方的病史，包括年龄、月经史、生育史.既往疾病史、家族史以及手术史等，询问并记录有无不良生活习惯（吸烟、饮酒等）、不良环境的暴露。对既往所有妊娠情况均应详细记录（包括妊娠次数、每次妊娠的结局）对于既往流产史，需要记录流产的次序、周数、伴随症状、治疗措施和相关检查结果（如胚胎染色体核型分析）等。流行病学调查显示，年龄和既往流产次数是RSA的主要危险因素14。回顾性研究表明，20-29岁女性发生流产的风险最低,30岁之后显著上升，45岁以后流产的风险可达50%以上15。仅有1次流产史的女性,其再次发生流产的风险较低,随着流产次数的
9、增加，再次流产的发生风险将显著增加，尤其是发生3次及以上流产的女性，其流产的再发风险可达40%以上15。RSA的病因十分复杂其构成多来源于回顾性临床统计数据，RSA的病因构成比例也随既往流产的次数和发生时期的不同而发生变化。RSA的病因主要包括：染色体或基因异常、解剖结构异常（包括先天性和获得性）、自身免疫性疾病、血栓前状态（Prethromboticstate,PTS;包括遗传性和获得性）、内分泌因素、感染因素、男方因素以及环境心理因素等。需要指出的是，相当一部分RSA的具体原因及发病机制不明，排除以上因素的RSA称为原因不明复发性流产（unexplainedrecurrentspontan
10、eousabortion,URSA）o1 .染色体或基因异常：包括胚胎染色体异常、夫妇染色体异常及基因异常。（1）胚胎染色体异常：流产胚胎中的染色体异常比例可达50%60%,是自然流产最常见的原因16-17。胚胎染色体异常主要以染色体数目异常为主，如非整倍体（包括21三体、13三体、18三体及性染色体非整倍体等），少部分为染色体结构异常，如染色体区段性缺失或重复。现有证据表明，早期流产的胚胎染色体异常概率高于晚期流产18。随着年龄的增加，特别是35岁以上流产人群，胚胎染色体异常概率明显升高16。(2)夫妇染色体异常：目前报道的RSA夫妇行传统染色体核型分析的染色体异常比例为3%6%,采用基因测
11、序方法检测后这一比例可升高至约12%必22。夫妇染色体异常主要为结构异常(如染色体易位、倒位、微缺失和微重复等)，少部分为数目异常(如嵌合体和性染色体数目异常等)23。夫妇双方的异常染色体可以通过减数分裂产生的配子遗传给胚胎，进而导致流产的发生24。目前，回顾性研究对于携带异常染色体的RSA夫妇再次妊娠的结局报道并不一致；部分研究显示，携带异常染色体的RSA夫妇发生再次流产的风险增加，但胎儿活产率较染色体正常者无明显差异19。这可能与入组人群数量、RSA诊断标准及随访时间不同有关，同时提示随着流产次数的增加，非遗传因素在RSA发生中的作用逐渐凸显。(3)基因异常：传统的染色体核型分析技术仅能发
12、现染色体的数目及结构异常，随着二代测序技术(nextgenerationsequencing,NGS)在临床上的应用，较多研究通过全外显子测序(wholeexomesequencing,WES)或全基因组测序(wholegenomesequencing,WGS)发现了与流产可能相关的基因，基因异常可能是导致RSA的一个重要因素25。这些流产相关基因主要与母体的凝血功能、免疫代谢及胚胎的着床、生长发育相关，但具体的分子机制有待深入研究26。2 .解剖结构异常:子宫解剖结构异常和子宫颈机能不全是常见的与RSA相关的解剖因素。子宫解剖结构异常包括各种先天性子宫畸形(如纵隔子宫、弓形子宫、双角子宫、单
13、角子宫、双子宫等)，也包括各种获得性子宫解剖结构异常(如宫腔粘连、子宫肌瘤和子宫腺肌病等)。RSA人群的子宫畸形率约为16%,明显高于正常人群，常见的子宫畸形为纵隔子宫和弓形子宫127-28o子宫颈机能不全是指先天性或获得性因素的作用下，子宫颈无法维持其形态和功能至胎儿足月分娩的一种异常状态，主要临床表现为妊娠中晚期子宫颈管无痛性扩张，胎儿过早娩出，导致晚期流产和早产，是解剖因素导致晚期流产的主要表现形式29。医源性的操作也可能引发子宫颈机能不全，如子宫颈锥切术、引产术中的机械性损伤等。近年的研究提示，辅助生殖技术妊娠的女性子宫颈机能不全的发生风险可能增加3。3 .自身免疫性疾病:自身免疫性疾
14、病是指机体产生的自身抗体、自身反应性淋巴细胞及细胞因子攻击自身正常细胞和组织，导致组织器官损伤及其功能障碍的一组疾病。常见的妊娠合并自身免疫性疾病包括：抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome,APS)、系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)、干燥综合彳IRSjogren,ssyndrome,SS)、类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)、系统性硬化症(systemicsclerosis,SSc)及未分化结缔组织病(undifferentiatedconnectivetissuedisease,UCTD)等。A
15、PS是以血液循环中存在可引起血栓或病理妊娠等不良后果的抗磷脂抗体(antiphospholipidantibodies,aPL)为主要特征的一种自身免疫性疾病,与RSA关系密切【31LaPL包括狼疮抗凝物(IUPUSanticoagulant,LA)、抗心磷脂抗体(anticardiolipinantibody,aCL)和抗02糖蛋白I抗体(anti-2glycoproteinIantibody,anti-2GPIAb)等。以病理妊娠为主要临床特征的APS称为产科APS(obstetricantiphospholipidsyndrome,OAPS)132】。OAPS在RSA人群中的发病率约为1
16、5%,使用肝素和阿司匹林治疗可以改善这部分RSA患者的预后U,33。QAPS目前采用APS的诊断标准中的病理妊娠表现进行诊断132,34。OAPS的诊断及治疗一直是热点议题，传统的APS诊断标准严苛，加上实验室诊断标准的不统一，致使只有较少的RSA患者符合诊断标准并接受相应治疗。我国参照欧洲抗风湿病联盟(EuropeanLeagueAgainstRheumatism,EULAR)的成人抗磷脂综合征管理建议即】，发布了产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识3,将仅符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准的OAPS称为非典型OAPS(non-criteriaOAPS)进行诊断除了APS,其他自身免疫性疾病如SLExSS.RA、SSc及UCTD也与不良妊娠结局相关。妊娠过程中免疫系统会发生一系列复杂的变化，加之激素
