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1、2023胃肠道神经内分泌瘤神经内分泌肿瘤（NEN）是起源于神经内分泌细胞、具有高度异质性的一组肿瘤,消化系统是NEN最常见的发生部位。NEN可分为高分化的神经内分泌瘤（NET）和低分化的神经内分泌癌（NEC）。部分肿瘤能够分泌多种肽类激素和生物胺。近几十年来，胃肠道NET的发病率持续增加，临床越来越常见。很多患者是在因其他原因接受内窥镜检查或横断面成像检查时偶然发现的，也有患者会出现胃肠道症状。因此，消化科医生应当学会识别、诊断、分期和治疗胃肠道NET。建立诊断检查和解释NET标志物时要谨慎嗜铭粒蛋白A（CgA）是临床管理NET时最常用的标志物，但其灵敏度和特异性有限。肿瘤小且局限的患者中，C
2、gA可以是正常的。另一方面，在非NET患者中经常可见到CgA升高的情况，导致CgA假阳性的最常见的原因就是质子泵抑制剂的使用，其他还有肾或肝功能不全、自身免疫性萎缩性胃炎等。因此该指标不适合用来筛查，更适合用在NET诊断建立之后，以及病灶可测量（转移性）的患者中。NET的内镜下特征和考虑胃肠道NET以直肠和小肠NET最为常见，多在常规内窥镜检查时偶然发现，其中多数不伴激素综合征。内镜无法区分NET肿瘤的恶性潜能和侵袭性，这一点需要注意。内镜下，胃肠道NET可表现为坚硬、不可移动、息肉状或圆形病变，表面黏膜光滑或中心糜烂或凹陷，颜色发红或发黄（图1）。超声内镜（EUS）可见特征性的深层黏膜和黏膜
3、下层低回声、界限清晰的病变。图1NET的内镜表现（a）胃NET（HI型，1级）；（b）十二指肠NET（2级）由于NETs起源于黏膜层的肠嗜铝细胞,浸润到黏膜下层,因此使用内镜钳活检通常可以确诊NET,这与其他上皮下病变不同，后者通过黏膜活检无法获得有诊断意义的组织。NET的分期和分级NET的初始管理与其他肿瘤并无不同，因为所有的NET都有恶性潜能（指浸润和转移），故而使用TNM分类法对NET进行准确的分期非常重要。同样重要的是肿瘤分级，能够理解NET的生物学特性并决定患者的最终走向。WHO分类使用有丝分裂指数和Ki-67增殖指数来确定肿瘤分级（表1）,其中有丝分裂率增加和Ki-67指数高预示临
4、床病程进展性更强、预后更差。表1WHONET级别分类分化水平分级有丝分裂指数（有丝分裂/2mm2）Ki67指数（）NET,G1高分化低22020NEC,SCNEC低分化高小2020NEC,LCNEC低分化高2020miNEN（混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤）高分化或低分化C多种多种多种注：NET,神经内分泌瘤；NEC,神经内分泌癌；LCNEC,大细胞型；SCNEC,小细胞型。低分化NECs没有正式分级，根据定义被认为是高级别的。在大多数混合瘤中，神经内分泌成分和非神经内分泌成分的分化都很差，神经内分泌成分的增殖指数范围与其他NEC相同，但这一概念类别中一种或两种成分为高分化也是可以的，因此
5、在可行的情况下，应分别对每个部分进行分级。对于大多数胃、十二指肠和直肠病变，通常对局部区域分期就足够了，EUS可对局部区域分期并评估内镜切除术的可行性。但对于空肠和回肠NET,无论大小，都应进行CT检查或MRl功能成像，因为即使是亚厘米级别的病变也有转移的倾向。这些检查还可以确定同时性原发肿瘤、远处淋巴结（LN）转移和邻近组织的促结缔组织增生、纤维化反应等继发性改变（图2）。钱-68Dotatate正电子发射断层扫描（PET）初始诊断NET的灵敏度和特异性可分别达到91%和94%,已逐渐取代奥曲肽扫描。CTxMRI和PET都能够除外远处转移性疾病，帮助评估预后和疾病管理。但要注意，诊断的准确性
6、会受到肿瘤大小和形态的限制，有可能遗漏细小的亚厘米级原发或转移病灶。如果分级为G2和G3级NET,强烈建议将患者转至专科中心并接受多学科团队管理，基因检测也有一定意义。图2CT显示回肠NET引起的促结缔组织增生反应（相邻肠管打结）NET的内镜管理无论哪种NET,当前唯一肯定的治疗方法是完全切除肿瘤（通过外科或内窥镜）。除中肠NET外,多数NET的切除方式取决于肿瘤的大小，因为肿瘤尺寸与淋巴结转移可能性密切相关。胃NET根据胃泌素水平，胃NET可分为三种亚型（表2）。I型胃NET的转移潜力较低，5年和10年生存期与普通人群相似。II型胃NET的转移潜能中等，肿瘤2cm,10%30%可出现淋巴结转
7、移，5年生存率为60%75%.III型是侵袭性最强的胃NET亚型,诊断时多已转移，5年总生存率为50%o表2胃NET亚型类型流行病学分布相关疾病胃泌素淋巴结受累风险内镜切除术I型70%80%多发胃体或胃底萎缩性胃炎由酸缺乏引起的继发2c否r-Elliso胃泌素m)n综合血症征III型15%25%单发全胃无正常50%可以,T1N0I型和II型胃NET,肿瘤2cm时可考虑内镜下切除，病灶较大或侵犯深层组织和淋巴结时，通常需要进行手术。III型胃NETs发生淋巴结转移的风险高，应选择外科手术，不过对于1cm的小肿瘤和无淋巴结转移、高分化的中等大小肿瘤(1-2cm)也可考虑内镜切除。随着内镜技术的提高
8、，当前出现了内镜黏膜下剥离术、内镜下全层切除术等更高级的内镜术式，此外内镜还可以与微创外科手术结合应用，因此未来需要开展研究来阐明最适合内镜切除的术式和病变类型。传统的息肉切除术对于这类上皮下肿瘤的不完全切除可能性很高，故而不建议使用。如果内镜下切除没有达到切缘阴性（即便是镜下切缘阳性）和（或）有其他不良特征（如淋巴血管侵犯，G2或G3）,则需要进一步处理，其中包括多学科的讨论。小肠NET小肠NET需根据胚胎起源来评估。前肠（十二指肠）NETs通常为单发、高分化，可以通过内镜进行治疗。切除的具体细节尚无指南建议，但原则是基于肿瘤大小。肿瘤1cm、非壶腹部、高分化，未侵犯固有肌层时，淋巴结受累的
9、风险较低（2%）,因此可以通过内镜予以切除。肿瘤为12cm,淋巴结侵犯的风险为4.7%,当肿瘤2cm时，这一风险增加到20%这类肿瘤的RO切除率估计只有50%60%内镜切除术后病理检查若为切缘阳性、有淋巴血管侵犯或分级为G2、G3,应转外科治疗。中肠（空肠和回肠）NET发生转移的风险很高，且经常为多中心病灶（20%）z故无论肿瘤大小，均建议外科切除。由于原发病灶往往很小，CT检查难以识别，因此早期诊断中肠NET很有挑战性。当出现部分肠梗阻、腹痛和出血症状时，预示疾病晚期。此外，出现类癌综合征常意味着转移，来自人群的资料显示，35%的中肠NET患者以类癌综合征为初始表现，而在三级转诊中心，该比例
10、达到60%o直肠NET直肠NET通常是在结肠癌筛查过程中偶然发现的，多数为小肿瘤（1cm）o要点在于高度警惕，进行适当的活检以进行组织诊断，同时留下足够的肿瘤和（或）标记，以帮助未来的治疗性切除。应考虑行EUS或MRI检查以对肿瘤进行分期。未侵犯固有肌层、无淋巴血管侵犯、淋巴结未受累的亚厘米级直肠NETs可以通过内镜切除，5年生存率为98.9%100%o12Cm的直肠NET,如果EUS或MRI检查未发现淋巴结和深层组织受累，也可以考虑对慎重选择的病例进行内镜切除。2cm的直肠NET建议行外科切除。但无论是胃十二指肠NET,还是直肠NET,最佳管理都应当是个体化的。结论鉴于NETs的发病率和患病率不断上升，说不定哪天，消化科医生就会遇到NET患者。当在常规内窥镜检查中遇到可疑病变时，一定要保持高度的警惕，对NET进行准确的分期和分级对于患者的评估和管理以及了解整体预后至关重要。
