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1、2022中国小肠镜诊治Peutz-Jeghers综合征的专家共识意见(最全版)摘要黑斑-息肉综合征(Peutz-Jegherssyndrome,PJS)是一种常染色体显性遗传疾病，以皮肤黏膜色素沉着、胃肠道多发错构瘤性息肉和肿瘤易感性为主要特征。小肠是PJS息肉好发部位之一，易伴发肠套叠、肠梗阻、消化道出血、癌变等并发症。随着小肠内镜技术的迅速发展，小肠镜已经成为PJS诊治的关键技术，在小肠息肉诊断及治疗中发挥重要作用。近年来，随着对PJS临床实践和认识的不断深入，我国消化内镜医师对PJS诊治有了较为丰富的经验积累。为进一步促进小肠镜技术在该领域的推广应用，有必要制定中国小肠镜诊治PJS的专家
2、共识意见。本共识基于循证依据及专家经验对PJS的流行病学、遗传特征、临床表现、诊断标准、内镜治疗、外科手术、息肉监测及随访等方面进行梳理，以便于指导专科医师、内镜医师加强对PJS患者全生命周期的规范诊治和管理，从而更好地发挥小肠镜在PJS患者小肠息肉诊治中的作用。黑斑-息肉综合征(PeutzJegherssyndrome,PJS)是一种罕见的常染色体显性遗传性肿瘤综合征，其主要特征为皮肤黏膜色素沉着、胃肠道多发错构瘤性息肉和肿瘤易感性。PJS自幼发病，随着患者年龄增长，胃肠道息肉逐渐增多、增大从而可引起各种并发症，如肠套叠、肠梗阻、消化道出血、癌变、营养不良及儿童发育迟滞等。长期以来，在青少年
3、及年轻成人PJS人群中，多数患者由于反复发生肠套叠、肠梗阻等并发症而被迫多次接受外科手术治疗。围绕这一年龄段，切除消化道多发息肉、防治由其引起的各种并发症是临床最主要的治疗目标。PJS患者胃、十二指肠近端及结直肠息肉可通过胃镜和结肠镜进行切除，但小肠多发息肉诊治一直是临床难题。近年来，随着气囊辅助式小肠镜（balloon-assistedenteroscopy,BAE,简称小肠镜）诊治技术的不断进步，双气囊小肠镜（double-balloonenteroscopy,DBE和单气囊小肠镶single-balloonenteroscopy,SBE）的日益普及，使得PJS小肠息肉的内镜下微创治疗成为
4、可能，其临床有效性及安全性得到充分临床验证，在诊治小肠息肉及其并发症方面发挥重要作用。为加强我国罕见病管理、提高罕见病诊疗水平，国家卫生健康委员会于2018年颁布了第一批罕见病目录，其中纳入了PJS。但目前国内尚缺乏针对PJS患者发病规律、涵盖患者全生命周期的规范化疾病监测和防治的专家共识意见或指南。为规范PJS的小肠镜诊治，推动PJS的内镜诊治并降低致残/致死率，促进该类罕见病相关医疗资源的普及，特制定我国首部PJS相关专家共识，为PJS的临床诊治提供指导意见。中华医学会消化内镜学分会小肠镜和胶囊镜学组组织专家讨论制定本共识意见。共识意见专家小组由我国消化内科、消化内镜、儿科、普通外科、生殖
5、医学领域专家共同组成，采用DeIPhi程序进行共识制定。专家分别进行文献检索、筛选、评价，确定共识意见需阐明的问题及推荐方案，通过电子邮件方式进行投票并由第三方计票，结果经专家讨论会讨论。初稿经专家组全体会议讨论修改，最终由专家审阅定稿形成本共识意见。投票等级分为a完全赞成；b部分赞成，但有一定保留；c赞成，但有较大保留；d不赞成，但有一定保留；e完全不赞成。本共识意见中的推荐等级根据投票结果分为A级指标（强烈推荐），即a得票数80%;B级指标（推荐），即a和b得票数相加80%;C级指标（建议），即a、b和C得票数相加80%;未达C级指标则删去。根据证据级别高低及专家投票结果，本共识将推荐等级
6、分为强烈推荐、推荐和建议3个等级。本共识意见分为9部分，包括PJS的流行病学、发病机制、临床表现、临床诊断、内镜治疗、外科手术治疗、药物治疗、监测与随访、预防。推荐意见共17条，以下分别阐述。PJS的流行病学推荐意见1:PJS属罕见病范畴，我国的患病率约为1/200OOOo证据等级：低推荐强度：中PJS是罕见病，按照我国最新制定的罕见病定义，新生儿发病率1/10000.患病率1/10000、患病人数140OOO的疾病划入罕见病1。国内外多项共识指南和临床研究中指出PJS的患病率为1/200OOO-1/8000,其在不同种族和性别之间无明显差异2,3,4,5。美国梅奥医学中心报道PJS在美国新生
7、儿中的发生率为1/200000-1/8Ooo2；英国胃肠病学会在遗传性结直肠癌肿瘤处理指南中指出，pjs患病率为1/29000-1/830013。我国尚无PJS发病率及患病率的准确流行病学数据。国内较早的一项荟萃分析总结了1133例PJS患者的临床资料5】。根据已报道的PJS病例临床数据及其病程特点，粗略估计我国目前患病人数为6500-7OOO16】，推测患病率约为1/200000,属罕见病范畴。PJS的发病机制推荐意见2:PJS是一种常染色体显性遗传疾病，最重要的致病突变基因为STKll(LKBl)证据等级：高推荐强度：高PJS是一种常染色体显性遗传病，目前已被证实的致病基因为STKl1(L
8、KBl),该基因位于染色体19pl3.3,编码丝苏氨酸激酶-116,7。我国PJS患者中STKll致病突变的阳性率为50%90%,平均约为70%&9,o,n.通过联合应用直接DNA测序、多重连接依赖式探针扩增检测大片段基因缺失等方法检测mRNA水平，可提高S7NZ致病突变检出阳性率12。S7ZZ基因的表达水平、定位及其效应通路中的上下游分子，共同决定其生物效应，但SMl基因胚系突变在PJS发生、发展中的具体机制并不明确，其致病机制可能涉及mTOR、p53-AMPK.Wnt等信号通路，STXZZ突变可能通过上述信号通路减少细胞凋亡、下调细胞周期Gl期阻滞效应、扰乱细胞极化及破坏基质水平抑癌效应等
9、，导致了错构瘤性息肉及相关肿瘤的发生发展6,13,14,15,16,17。STKII基因的启动子甲基化可能是导致胃肠道息肉癌变的重要原因18。目前已鉴定出的STXZZ基因致病突变类型约400种不同突变类型与PJS患者病情演变之间的相关性尚无定论。有研究提示STKZZ截短突变者胃肠道息肉导致的套叠发生更早、恶性肿瘤发病风险更高，而STKll错义突变者病情相对较轻19,20oPJS的临床表现推荐意见3:PJS的典型临床特征是皮肤黏膜色素沉着、消化道多发错构瘤性息肉和肿瘤易感性，消化道息肉是导致PJS患者临床症状的主要原因。证据等级：高推荐强度：高PJS典型临床特征是皮肤黏膜色素沉着、胃肠道错构瘤性
10、息肉和肿瘤易感性。超过95%的PJS患者有皮肤黏膜色素沉着，原因是真皮层内的黑色素细胞数量增加，表现为深蓝色、黑褐色斑块，通常分布于嘴唇、口周、颊黏膜、眼、鼻黏膜、指尖、手掌、足跟和肛周等部位（图1）。体表皮肤色素沉着可伴随年龄增长变淡，但口唇黑斑往往不能自行消除。由于息肉重力牵引以及肠道蠕动等因素，可导致PJS患者并发肠套叠，严重者可导致肠梗阻和局部肠道缺血坏死，致使患者出现腹胀、腹痛、排便排气停止、黑便、便血等相关临床症状，这些症状往往成为PJS患者首次就诊的主要原因。其中部分肠套叠患者发展为急腹症，需要急诊外科手术干预。PJS患者具有肿瘤易感性，消化系统肿瘤和非消化系统肿瘤的发病风险均较
11、高（详见推荐意见16）。图1黑斑-息肉综合征（PJS）的典型黑斑表现IA:口唇黑斑；IB:颊黏膜黑斑；IC：掌指黑斑；ID:脚趾黑斑推荐意见4:PJS息肉可分布于全胃肠道，以近段小肠分布最为密集，病理类型以错构瘤性息肉为主。证据等级：中推荐强度：高PJS息肉可遍布于整个胃肠道，常见部位依次为小肠、结肠和胃，最常见于十二指肠及近段空肠等近段小肠121】。另有研究报道显示，约半数患者表现为全胃肠道分布（胃、小肠、结直肠均有息肉），且息肉数量较多，小肠是PJS息肉最好发的部位21,22。息肉的形态主要是带蒂息肉，少部分为无蒂或广基息肉（图2）。超过90%以上的PJS息肉病理类型为错构瘤性息肉，少数病
12、理类型为腺瘤性息肉。胃肠道外息肉可见于气管、肾盂、膀胱、胆囊、鼻腔等部位。图2黑斑-息肉综合征（PJS）患者胃肠道息肉2A:PJS胃多发息肉；2B:PJS结肠息肉；2C、2D:PJS小肠息肉PJS的临床诊断推荐意见5:PJS的诊断依据包括家族史、皮肤黏膜黑斑、PJS型错构瘤性息肉、STKll基因突变等。证据等级：高推荐强度：高PJS的诊断可参考如下标准（满足任何一条即可临床诊断）23：（1）两个及以上组织学确定的PJS型错构瘤性息肉；（2）有PJS家族史（至少一个直系亲属患PJS）的个体检测到任何数量的PJS型息肉；（3）有PJS家族史（至少一个直系亲属患PJS）的个体出现特征性皮肤黏膜色素沉
13、着；（4）特征性皮肤黏膜色素沉着同时有任何数量的PJS型息肉。对于尚不满足上述临床诊断标准的可疑患者，检测STKll基因有助于进一步明确诊断。PJS特征性皮肤黏膜色素沉着：93%100%的PJS患者自幼出现皮肤黏膜色素沉着，色素以深蓝色、黑褐色多见，长径25mm,以口唇皮肤黏膜、颊黏膜、四肢末端皮肤为主要好发部位124,25。PJS型错构瘤性息肉：错构瘤性息肉是PJS息肉组织病理学的重要特点，其典型特征是独特的指突状平滑肌束形成特征性的树枝状外观（分枝树），累及整个固有层（图3）。图3黑斑-息肉综合征（PJS）息肉组织病理学特点3A:平滑肌束形成特征性树枝状外观HE40;3B平滑肌分枝树累及整
14、个固有层HE100家族遗传史是PJS的另一重要特征。尽管PJS是常染色体显性遗传疾病，但仍有高达20%以上的患者表现为散发病例。结合上述特点，1997年Tomlinson和HOUlStOn126提出如下诊断标准（符合以下两项中的任何一项可诊断为PJS）:（1）两个及以上数量的胃肠道PJS型息肉；（2）单个胃肠道PJS型息肉合并特征性的色素沉着或PJS家族史。对于PJS家族史合并特征性的色素沉着患者，则作为疑似诊断标准，并积极查找有无消化道息肉。2000年，WHO对小肠肿瘤进行了分类，PJS诊断标准为：（1）对于有PJS家族史的患者，出现任何数量的PJS型息肉或典型的色素沉着；（2）对于无PJS
15、家族史的患者，出现3个的PJS型息肉或同时出现任何数量的PJS型息肉及典型的色素沉着27。对于尚无法满足上述临床诊断标准的疑似病例，或需要与其他遗传性胃肠道疾病相鉴别的病例，建议完善S771基因检测8,29。推荐意见6:成人PJS小肠息肉初筛方法推荐CT小肠成像（CTE）、核磁共振小肠成像（MRE）和胶囊内镜（CE）等，儿童PJS初筛方法推荐腹部超声，用于评估小肠息肉的分布情况及有无肠套叠等相关并发症。证据等级：中推荐强度：强对于疑似PJS患者，首先完成胃镜及结肠镜检查,为诊断PJS提供直接证据。PJS小肠息肉的评估主要分为无创检查方法（包括腹部超声、小肠造影、CTE.MRE和CE等），及微创
16、检查方法（主要指小肠镜）3。腹部超声在评估婴幼儿及少儿胃肠道息肉分布方面有重要应用价值，有经验的超声医师能准确判断胃、小肠及结直肠内息肉的分布情况，以及明确是否有息肉导致的肠套叠等情况31。故上述人群推荐优先选择腹部超声进行消化道息肉评估（图4）。小肠造影也可以应用于小肠息肉筛查，但对于合并有小肠套叠、梗阻等并发症的患者尽量避免应用。图4腹部超声诊断黑斑-息肉综合征（PJS）小肠息肉及套叠4A:胃壁小息肉大小约为09cm0.9cml.lcm;4B:小肠息肉大小约为1.4cm0.9cm1.0cm;4C:小肠息肉伴套叠，息肉大小约为4.5cm2.0cm2.8cm对于成人PJS患者小肠息肉的影像学检查，推荐首选CTE,同时MRE和CE也具有各自优势。CTE对小肠息肉的
