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1、2022儿童神经系统疾病糖皮质激素治疗专家建议第四部分：儿童多发性硬化的治疗1儿童多发性硬化概述多发性硬化（multiplesclerosis,MS）是一种具有时间多发性与空间多发性特征的慢性反复性中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病。MS的病因尚未阐明，是遗传因素与环境因素共同作用下诱发的以中枢神经系统白质受累为主的免疫反应，病变中包括髓鞘脱失、轴索损伤及炎症细胞浸润。多种炎症细胞参与介导发病，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等。另外，星形胶质细胞及少突胶质前体细胞均在本病的炎症反应及髓鞘修复中发挥作用1L在MS患者中，儿童期起病者（18岁以前）仅占3%4%,且其中多数为11岁以上起
2、病，因此低龄儿童并非MS的好发人群；种族方面，MS多见于高加索人，而亚裔人种、非洲裔及拉美人种少见；性别方面，成年及青春期发病的患儿以女性占多数，年龄患儿性别差异较小2-3o本病多为复发缓解性病程特点1,4O与成人MS相比，儿童患者具有较高的复发率和较高的磁共振成像（MRI）病灶负荷。按照病程特点，MS可以分为：复发缓解型（儿童患者的主要类型Y继发进展型和原发进展型（在儿童MS患者中极为罕见MS尚缺乏特异性诊断标志物，需要结合临床症状体征、影像学、脑脊液寡克隆区带等指标，排除其他疾病才能做出诊断。诊断的三要素为时间多发性、空间多发性、并排除其他疾病。目前MS的诊断标准为2017年修订的McDo
3、nald诊断标准5,此标准主要针对成人。有研究显示2017年McDonald标准在儿童MS诊断中的敏感度为0.71(0.560.83),特异度为0.91(0.860.95)6o国际儿童多发性硬化研究组(InternationalPediatricMultipleSclerosisStudyGroup,IPMSSG)在2013年根据2010年McDonald标准提出了儿童MS的诊断标准，目前尚未针对2017年McDonald诊断标准进行儿童MS诊断的修订。2013年国际儿童多发性硬化研究组IPMSSG诊断标准，需满足以下任一标准7 :(1)2次非脑病(即非ADEM)中枢神经系统事件，与炎症性病因
4、有关两次发作间隔30d以上并累及中枢神经系统1个以上部位(2)1次非脑病发作，MRI符合2010年McDonald标准的空间多发性,在后续随访中，MRI出现了至少1个新的增强期增强病灶；(3)1次ADEM发作，至少3个月以后出现了非脑病临床发作，MRI符合2010年McDonald标准的典型空间多发性；(4)第1次急性发作，不符合ADEM特点，MRI同时符合2010年McDonald标准的空间多发性和时间多发性(此条仅用于12岁以上儿童与其他炎症性脱髓鞘疾病的鉴别尤为重要，例如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病、视神经脊髓炎谱系疾病及遗传性脑白质病等。MS的治疗目标是“消除疾病活动（noevi
5、denceofdiseaseactivityS,至少实现疾病活动最小化（minimalevidenceofdiseaseactivity8o治疗包括急性期治疗、疾病修正治疗（缓解期治疗Y对症治疗和康复治疗。2糖皮质激素在多发性硬化中的应用推荐2.1 应用的时机糖皮质激素仅用于急性发作期治疗，可以促进MS急性发作的尽快恢复。一次急性发作是指患者主诉症状或者是客观发现（符合局灶或多灶性中枢神经系统炎症性脱髓鞘事件），通常急性或亚急性出现，持续24h以上，不伴发热或感染4o并非所有急性发作期均需要治疗，如果症状轻微且不影响功能，可以暂不加用糖皮质激素。对于有客观神经缺损证据的功能残疾症状，例如视力下
6、降、运动障碍、小脑或脑干症状等，需要给予糖皮质激素治疗4,9O应该在确认急性发作后尽快给药。2.2 药物选择临床通常选用甲泼尼龙。既往也有报道给予地塞米松或促肾上腺皮质激素（ACTH）的报道。尽管疗效与甲泼尼龙无显著差异，但综合比较使用的便捷性和不良反应，首选甲泼尼龙10L2.3 给药途径目前通常应用静脉给药。但也有研究提示，口服给药的疗效与安全性不逊于静脉给药10L在一项199例成人MS患者复发急性期的RCT研究中，比较了口服或静脉给予甲泼尼龙lg/d,连用3d对于MS急性期的疗效及不良反应，结果提示口服给药在改善残疾评分方面的作用不逊于静脉给药，不良反应与静脉给药相仿111另一项49例成年
7、MS患者复发急性期的RCT研究，比较了甲泼尼龙口服1250mgd,连用3d和静脉1000mgd,连用3d的疗效和安全性，也得到了同样的结论120目前尚缺乏儿童及青少年患者的研究。2.4 剂量和疗程建议采用大剂量、短疗程的治疗方法10o延长糖皮质激素疗程对于神经功能恢复无长期获益13o通常选用甲泼尼龙静脉给药。成人建议lg/d,35d,如果神经功能障碍明显恢复，可以直接停用。如果恢复不明显，可以改为口服醋酸泼尼松6080mgd,每2天减5IOmg,直至停用，原则上总疗程不超过34周。若在减量中出现病情反复或出现新的症状/体征和(或)MRI新病灶，可以再次给予静脉大剂量甲泼尼龙治疗或改为二线治疗(
8、血浆置换、大剂量丙种球蛋白工儿童建议甲泼尼龙2030mg(kgd),35d一次，如果神经功能障碍明显恢复，可以直接停用，如果恢复不明显，可以改为口服醋酸泼尼松Img/(kgd),每2天减5mg,直至停用，总疗程不超过4周9o3多发性硬化的疾病修正治疗儿童患者疾病早期活动度较成人高，复发更为频繁，神经系统功能障碍逐渐累积，预后不良。一旦确诊，需尽早开始疾病修正治疗，争取消除疾病活动或尽量使疾病活动最小化，以改善长期预后。糖皮质激素不是预防复发治疗的选择。对于成人MS患者，已有十余种药物获批作为MS疾病修正治疗，但对于儿童患者而言，获批药物很少。目前干扰素已获批12岁以上MS患儿的适应证,芬戈莫德(Fingolimod)已获批10岁以上儿童复发缓解型MS适应证。在成人应用的药物包括：干扰素、醋酸格列默Glatirameracetate)特立氟胺(Teriflunomide芬戈莫德、西尼莫德(Siponimod富马酸二甲酯(Dimethylfumarate克拉屈滨(Cladribine)、那他珠单抗(Natalizumab)、奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)、奥法妥木单抗(OfatUmUmab)和阿仑单抗(Alemtuzamab)等4,140对于儿童MS患者而言，因多数药物尚未获批儿童适应证，多为超说明书应用。参考文献(略)
