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1、2022慢性气道疾病的分类诊断如何更好地适应个体化治疗需求（全文）摘要传统诊断定义下的慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）与支气管哮喘（简称哮喘）被认为是两类不同的疾病。而事实上，慢阻肺与哮喘是处于具有连续疾病特征的慢性气道疾病的两个极端表型，其症状、发病机制呈连续性，且目前治疗手段趋于类同。这种传统的疾病分类范式已落后于目前对慢性气道疾病的认知，限制了对慢性气道疾病发病机制的深入探索，滞缓了新的干预靶点的开发以及个体化治疗。因此，我们需要考虑对慢性气道疾病重新定义或分类，积极开展以临床问题为导向的基础-临床转化研究，充分利用现已识别的可治疗特征对患者进行再分类，并进行个体化的治疗干预。慢性阻塞性肺
2、疾病（简称慢阻肺）和支气管哮喘（简称哮喘）是严重危害公众健康的常见慢性气道疾病,全球约有6亿患者，2015年，全球约320万人死于慢阻肺,40万人死于哮喘1L在我国,中国肺部健康研究CPH）结果显示，我国20岁以上人群的慢阻肺的患病率为8.6%,哮喘的患病率为4.2%,按照2015年的全国人口普查数据推算,中国有近1亿慢阻肺患者2,20岁以上成人哮喘患者4570万3o一、传统的诊断定义下的慢性气道疾病咳嗽、喘息、气短是慢阻肺与哮喘共有的症状，气流受限则是二者共同的病理生理现象。但由于二者具有不同的病理与发病危险因素，按照目前的疾病分类范式，即威廉奥斯勒(WilliamOsler)分类范式，慢阻
3、肺与哮喘被认为是两类不同的疾病。一百多年来,这种分类方法,我们耳濡目染，对此习以为常。毫无疑问，该分类范式对疾病的认识、诊治，对医学的进步发展起到了积极的推动作用。事实上，以哮喘、慢阻肺为代表的慢性气道疾病是症状、发病机制呈连续性的疾病，其临床特征与内在机制符合所谓的荷兰假说(DutchHypothesis),而哮喘和慢阻肺分别为其中代表性的典型表型。典型的哮喘通常指早年发病、有过敏特征、具有可变气流受限特征的慢性气道疾病4;而慢期市通常是40岁以后发病，有吸烟或有害吸入颗粒暴露,具有不可逆气流受限的慢性气道疾病5o典型的哮喘和典型的慢阻肺位于该连续性疾病的两端，而在这类疾病中有相当一部分患者
4、处于连续性分布的中间区域(或灰区)，其具有哮喘和慢阻肺二者部分特征，如临床上常可以见到成人期或老年发病的哮喘，气流受限固定的哮喘、吸烟者哮喘以及具有显著的气流受限可逆性的慢阻肺、嗜酸性粒细胞性慢阻肺等非典型病例5,6O鉴于此，哮喘全球创议(Globalinitiativeforasthma,GINA)4对哮喘的定义以及慢阻肺全球创议(Globalinitiativeforchronicobstructivepulmonarydisease,GOLD)5对慢阻肺的定义中均提及二者为复杂的异质性疾病。在真实的临床实践中存在大量的非典型哮喘和非典型慢阻肺。例如，基于多个来源于医院就诊患者的临床资料显
5、示，哮喘患者中气流受限固定（即肺功能定义的慢阻肺）者占16%61%7,8,而在慢阻肺患者中有哮喘特征（如自报曾诊断为哮喘或存在可逆的气流受限）者占12%55%7,8,9oCPH数据也显示，通过问卷识别的成人哮喘者（定义为受调查者自述前1年有喘息或曾被医生诊断哮喘）中26.2%存在固定气流受限（即肺功能定义的慢阻肺）3o二、慢性气道疾病的现有药物治疗选择目前针对哮喘、慢阻肺的药物主要包括以下3大类。第1大类，吸入性糖皮质激素（inhaledcorticosteroids,ICS）;第2大类，支气管舒张剂，包括2受体激动剂、抗胆碱能药物；第3大类，生物靶向药物，包括抗IgE单克隆抗体，抗白细胞介素
6、（interleukinJL）-5单克隆抗体、抗IL5受体单克隆抗体、抗IL-4受体单克隆抗体、抗胸腺基质淋巴细胞生成素（thymicstromalLymphopoietin,TSLP）单克隆抗体、抗IL-33单克隆抗体等。其中ICS是最有效的哮喘控制药物，也用于频繁急性加重或者外周血嗜酸性粒细胞增高的慢阻肺患者；支气管舒张剂是治疗慢阻肺的基础药物，用于哮喘患者治疗则需要与ICS联合使用4,5;生物靶向药物则多是在针对哮喘，特别是针对Th2型哮喘开发的新药，但目前已有多个临床研究的事后分析结果提示某些特殊类型的慢阻肺患者可能从生物靶向药物治疗中获益10,11o针对哮喘、慢阻肺的其他药物或干预手
7、段还包括，针对黏液高分泌的祛痰药或黏液溶解剂、针对气道细菌定植使用的低剂量大环类酯药物、针对吸烟者的戒烟关于疗法等4,5O可以看出，目前对哮喘、慢阻肺的治疗药物与手段趋于类同。我们也必须意识到，目前用于指导临床实践的哮喘或者慢阻肺指南，其药物治疗推荐多来源于多中心随机双盲安慰剂对照临床研究结果，募集入组的患者基本上为典型病例，例如，哮喘的临床药物研究通常将吸烟者排除12,13;而慢阻肺的临床药物研究，40岁以下或既往曾诊断哮喘或非吸烟者则常被排除在外14,15o事实上，在真实的临床实践中，严格满足药物临床试验入组标准的患者只占极少部分16JO例如，CPH研究显示，中国的哮喘者中70.3%是吸烟
8、者或被动吸烟者,而在年龄低于40岁或者不吸烟者中也存在持续气流受限3o这种具有哮喘与慢阻肺二者共同特征的现象非常普遍。我们与新西兰惠灵顿大学的联合研究还发现，在社区人群具有喘息与气短者中，哮喘与慢阻肺重叠不仅常见且存在异质性，包括至少有两种不同的亚型，严重晚发哮喘与慢阻肺的重叠，以及中重度早发哮喘与慢阻肺的重叠17,这些更显示出哮喘与慢阻肺在临床上的复杂性，因此，基于典型”病例的药物临床研究结论显然不能满足复杂的临床实践。纵观自20世纪90年代以来尽管针对慢性气道疾病的医疗费用持续上升,但一些关键的临床结局并未随之得到进一步改善。例如，得益于20世纪80年代ICS的推广使用，哮喘患者的住院率曾
9、一度明显下降，但自本世纪开始，这种下降趋势就开始停滞18;而对于慢阻肺患者，其因急性加重而导致住院的情况一直持续上升19o因此，目前以传统的奥斯勒分类范式将慢性气道疾病简单分为哮喘、慢阻肺已经落后于现代医学对此类疾病的认识水平，不利于对疾病进行个体化的治疗。三、基于生物标志物指导的慢性气道疾病个体化治疗在哮喘、慢阻肺的诊治临床实践中，人们一直在探寻可以用于指导个体化管理，改善患者重要临床结局的生物标志物。例如，作为临床上首个针对哮喘的生物靶向药物奥马珠单抗(OmaliZUmab),就是以血清IgE作为生物标志物指导治疗200而针对IL-5的美泊利单抗(mepolizumab)21和针对IL-5
10、受体的贝那利珠单抗(benralizumab)则是选择外周血嗜酸性粒细胞增高的难治性哮喘为目标人群22c在慢阻肺的治疗中,人们也进行了一些有益的探索。例如，对为期2年的INSPIRE研究的事后分析显示，在既往有中重度急性加重且外周血嗜酸性粒细胞比例2%的慢阻肺患者中,氟替卡松/沙美特罗较嘎托淳镇可以显著减少急性加重的发生(RR值为0.75,95%CI:0.600.92),但外周血嗜酸性粒细胞比例2%的慢阻肺患者中两种治疗方案间并没有差异(RR值为1.18,95%CI:0.921.51)23o通过对为期1年的IMPACT研究进行亚组分析发现，在外周血嗜酸性粒细胞150个l的慢阻肺患者亚组中，糠酸
11、氟替卡松/乌美漠镀/维兰特罗相比双联疗法更显著地降低中重度急性加重率14o同样的，在一项多中心为期52周的观察每4周皮下注射1次美泊利单抗(100或者300mg)对具有频繁急性加重慢阻肺的疗效，并且以外周血嗜酸性粒细胞数量150个/ml或者3OO个/ml谢卷层，结果发现，2种剂量的美泊利单抗均可以减少嗜酸性粒细胞性慢阻肺患者的急性加重,且外周血中嗜酸性粒细胞数量越高效果越明显10JO由此可以看出，人们对慢性气道疾病的治疗已然超越了既往对哮喘和慢阻肺的简单分类，并开始关注每一位患者表现出的可治疗特征，并从现有可及的药物中选择针对性的药物，即识别患者可治疗特征并给予个体化的治疗干预。四、需要考虑对
12、慢性气道疾病的重新定义或分类基于奥斯勒疾病分类范式，哮喘与慢阻肺是截然不同的两类气道疾病，在过去的几十年间，该分类范式在一定程度上也推动了对该类疾病的认识与诊治进展。但是，这种过分简单的疾病分类显然不足以概括慢性气道疾病这一高度复杂并具有明显异质性的疾病，这就如同现在临床已不能采用风湿病来简单概括复杂的结缔组织病；也不能在肺动脉高压的诊断之下千篇一律、不加区别地治疗管理5大类22小类的不同肺动脉高压24o因此在现阶段，我们必须更明确地倡导在对哮喘、慢阻肺进行治疗干预前,应该高度重视识别有利于指导治疗的生物标志物或其他可治疗特征，并对哮喘、慢阻肺进行亚型分类。在这方面，有几个国外指南已经进行了有
13、益的尝试。例如，捷克哮喘指南中明确提出，当哮喘诊断一旦确立后，建议再依据患者外周血嗜酸性粒细胞分类计数、呼出气一氧化氮水平（fractionalexhalednitricoxide,FeNO过敏原检测等将哮喘进一步分为嗜酸性粒细胞过敏性哮喘、嗜酸性粒细胞非过敏性哮喘、非嗜酸性粒细胞非过敏性哮喘3个亚型25;2021年更新的西班牙慢阻肺指南则将慢阻肺依据急性加重风险分为无急性加重、嗜酸性粒细胞性急性加重、非嗜酸性粒细胞性急性加重3个亚类26o对哮喘、慢阻肺进行再分类的目的，是为了在现有已知的工具包中依据每个患者可治疗特征进行个体化干预。例如对过敏性哮喘，应该寻求脱离过敏环境，必要时给予脱敏或者抗
14、IgE治疗；对有急性加重史,且存在嗜酸性粒细胞性气道炎症的慢阻肺患者建议加用ICS治疗。此外，我们也必须意识到，目前对哮喘、慢阻肺的定义或者诊断标准中，除了存在固定气流受限（即应用支气管舒张剂后FEV1FVCO.7）作为诊断慢阻肺的必要的肺功能指标得到较广泛认同接受外，用于哮喘诊断的支气管扩张试验阳性或激发试验阳性均在临床上遇到很大挑战，因为现有的临床研究发现，支气管扩张试验阳性或激发试验阳性不足以区分哮喘与慢阻肺27o更为重要的是，这些功能学指标并不能反映气道疾病的炎症类型，也就是说，这些功能学指标尚不足以用于指导药物的选择28o现行的用于慢性气道疾病的哮喘、慢阻肺分类，实际上是一种基于症状
15、与功能学的较为武断的疾病分类，不仅分类过于简单，而且固化了对慢性气道疾病的认识。因此，亟待突破传统的哮喘、慢阻肺诊断分类范式，从一种新的、开放的角度去重新对慢性气道疾病进行定义或分类29,300总体而言，对于疑为存在慢性气道疾病的成年患者，应该首先通过询问病史、体格检查、胸部影像学、肺功能检查等确定患者是否罹患慢性气道疾病；然后通过外周血嗜酸性粒细胞分类计数、FeN0、过敏原检查识别针对慢性气道疾病本身可治疗特征的治疗方案；与此同时，通过病史，包括危险因素、合并症等询问与相关检查，识别针对危险因素、肺外合并症可治疗特征的干预方案。对慢性气道疾病采用这种开放性、以识别可治疗特征的分类方式有以下几
16、个方面的益处。第一，避免纠缠于哮喘或慢阻肺的诊断。事实上，在基层卫生医疗机构，严格区分哮喘与慢阻肺比较困难,因此采用这种开放性的疾病分类方式将有利于基层医务工作者更好地管理慢性气道疾病患者；第二，这种开放性的分类方式有利于各级医疗机构充分发挥其最大的识别每个患者可治疗特征的能力，也就是说某些可治疗特征可以在基层医疗机构进行识别，如吸烟、肺功能、血嗜酸性粒细胞计数，而另一些可治疗特征则可以在一些优势专科医疗机构进行识别如IgE水平、FeN0、气道细菌定植的评估等。第三，通过对细化的、可测量的可治疗特征进行干预可以获得更好的耗费-效益比；第四，通过对慢性气道疾病开放诊断标签，可以极大地促进基础-临床转化研究，进一步开发出更多的干预靶点。五、总结奥斯勒经典疾病分类范
