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1、2022系统性硬化病诊疗规范(全文)摘要系统性硬化病是一类以皮肤纤维化为主要特征的多脏器受累的自身免疫性结缔组织病。在我国，系统性硬化病的规范化诊疗依然欠缺。中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊疗指南的基础上，制定了本规范，旨在规范我国系统性硬化病临床管理方案，对评估疾病的关键方法予以解读，并对疾病的治疗原则、方案给予建议。系统性硬化病(systemicsclerosis,SSc)是一类以皮肤增厚变硬为突出表现的系统性自身免疫病，2018年5月SSC被列入中国第一批罕见病目录。除皮肤受累外，亦可影响内脏(肺、心血管、肾脏、消化道等ISSc的发病高峰在4565岁儿童发病相对少见女性好发,男女为1
2、：4-1:6,但男性SSC患者往往病情较重，更易出现弥漫性皮肤病变、指端溃疡和肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH),预后相对较差。SSc发生内脏损害的潜在风险很高，严重威胁患者的生活质量和生存，因此SSc的规范化诊疗亟待进一步普及和推广。中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治经验和指南的基础上，制定了本规范，旨在规范SSc的诊断方法和治疗方案，以减少漏诊、误诊及误治。一、临床分型根据皮肤累及范围及临床特征可将SSC分为4型1:1 .局限皮肤型SSc(limitedcutaneousSSc,IcSSc):皮肤增厚变硬通常由肢体末端向近心端发展，如局限在
3、肘、膝以远时，则分类为局限皮肤型SSc,伴或不伴有颜面受累。2 .弥漫皮肤型SSc(diffusecutaneousSSc,dcSSc):皮肤增厚变硬超过肘、膝并达到其近端，甚至累及至躯干，则分类为弥漫皮肤型SSc,伴或不伴有颜面受累。3 .重叠综合征(C)Verl叩syndrome):弥漫或局限皮肤型SSc与其他明确诊断的结缔组织病共存，如类风湿关节炎、炎性肌病或系统性红斑狼疮等。4 .无皮肤硬化型SSc(SSCSineSClerOderma):少部分SSC患者(5%)缺乏典型皮肤病变,但有雷诺现象、SSC特征性的内脏表现和血清学异常。CREST综合征为局限皮肤型SSc的亚型之一，表现为钙质
4、沉着(calcinosis雷诺现象(Raynaud,sphenomenon食管运动功能障碍(esophagealdysmotility)、指硬化(Sclerodactyly)和毛细血管扩张(telangiectasia上述特征亦可见于其他类型,且治疗策略并无特殊，因此近年来国际上越来越少将其作为独立的疾病提出。二、临床表现1 .早期症状：SSC最常见的初期表现是雷诺现象及隐匿性肢端和面部肿胀，并有手指皮肤逐渐增厚。约70%的患者首发症状为雷诺现象，达90%的患者病程中出现雷诺现象。多关节病同样亦是突出的早期症状。胃肠道功能紊乱(胃、食管烧灼感和吞咽困难)或呼吸系统症状等偶尔亦是SSc的首发表现
5、。部分患者可有不规则发热、食纳减退、体重减轻等非特异性表现。2 .皮肤：SSc最突出的临床表现是皮肤增厚变硬。几乎所有患者均会出现皮肤增厚和硬化，不同患者皮肤受累程度不同。临床上将皮肤病变进展分3个阶段:(1)肿胀期：通常持续6-12个月，受累部位非可凹性B中胀，亦可伴有皮肤发红及皮温升高、瘙痒和疼痛等；(2)硬化期：通常持续14年甚至更长，皮肤呈蜡样光泽，紧贴于皮下组织不易捏起；(3)萎缩期：皮肤纤维化延伸至更深的组织，皮下脂肪组织消失，皮肤萎缩、变薄。不同患者阶段性改变的时长和程度均存在个体差异，不同的发展阶段亦可相互重叠，且与临床分型和抗体类型相关，弥漫皮肤型SSc的皮肤进展较局限皮肤型
6、SSc迅速，抗拓扑异构酶1(Scl-70)抗体或抗RNA聚合酶I抗体阳性者的皮肤进展较快。早期出现广泛或快速进展的皮肤纤维化提示预后不佳。皮肤纤维化常从指端开始，起初手指发亮、紧绷，手指褶皱消失，汗毛稀疏,逐渐向近端发展，患者可有紧绷束缚的感觉。后期可出现面具样面容、口周沟纹明显、口唇变薄、鼻端变尖、颈前横向厚条纹等。受累皮肤可有色素脱失和色素沉着交替的现象（即胡椒盐征）o皮肤增厚的范围与程度可采用改良Rodnan皮肤评分（modifiedRodnanskinscore,mRSS）进行评估2（图11评估者对患者全身17处区域触诊，每处皮肤厚度以03分计算，总分51分，0分为正常皮肤，皮肤细纹存
7、在且无皮肤增厚；1分为轻度皮肤增厚，检查者可轻易用两指将皮肤捏起形成皱褶，皮肤细纹亦可存在；2分为中度皮肤增厚，较难将皮肤捏起形成皱褶，皮肤细纹消失；3分为重度皮肤增厚，无法将皮肤捏起形成皱褶。约50%的SSC患者病程中会出现皮肤溃疡、坏死，常累及指尖、关节伸面及易摩擦部位。凹陷性疤痕亦是SSc特征性的皮肤病变，有助于SSc的诊断。毛细血管扩张表现为血管源性红色斑状损害，局部施压可以变白。3 .骨骼与肌肉：SSC患者常见的骨骼肌肉病变包括关节痛、炎症性多关节病、肌腱摩擦感、肌痛/肌炎、皮下钙化及关节挛缩。早期皮肤肿胀的患者常因受手和腕部软组织炎症与肿胀受压而诊断为腕管综合征，晚期可出现指骨溶解
8、吸收。关节挛缩最常见于近端指间关节和掌指关节，弥漫皮肤型SSC患者可出现大关节挛缩。钙质沉着常见于易创伤区域的皮下组织，如前臂、肘或骸骨伸侧。SSc早期可有肌痛、肌无力等非特异性症状，晚期可出现肌肉萎缩。5%10%的患者可重叠炎性肌病。4 .肺部：肺部受累是SSc常见且严重的内脏损害之一，主要有两种病变类型:肺间质病变(interstitiallungdiseaserILD)和PAH,两者约占SSc相关死亡原因的60%oSSc的其他肺部并发症包括吸入性肺炎、胸膜病变、自发性气胸、药物诱发性肺炎、肺尘埃沉着病(尘肺)和肿瘤等。(1XLD约80%的SSC患者可发生ILD其中25%30%为进展型IL
9、Do绝大部分ILD出现于早期但起病隐匿病初最常见的症状为活动后气促，活动耐量降低，可在起病5年内进展为严重的限制性肺病。非特异性间质性肺炎(non-specificinterstitialpneumonia,NSIP)是SSc相关ILD最常见的病理和影像类型，寻常性间质性肺炎(usualinterstitialpneumonia,UIP)亦可见。抗Scl-70抗体阳性提示SSc出现ILD的风险升高,抗着丝点蛋白抗体阳性提示SSc出现ILD的风险下降，弥漫皮肤型SSC患者发生ILD的风险升高，而无皮肤硬化型SSc发展为ILD的风险与局限皮肤型SSC患者相仿3o(2)PAH:约15%的SSC患者可
10、合并PAH,多由原发病引起，其危险因素包括病程长、抗着丝点蛋白抗体阳性及毛细血管扩张。PAH起病隐匿，部分患者可始终无症状，早期可出现劳力性呼吸困难，而胸痛和晕厥少见，早期发现并及时治疗可显著提高生存率。高灵敏度多模式算法DETECT可帮助评估及预测SSC罹患PAH的风险，纳入临床表现(毛细血管扩张血清学指标(N末端脑钠肽前体、血尿酸抗体亚型、肺功能、心电图等评估参数，根据计算得分判断患者是否需要进一步行超声心动图或右心导管检查，旨在早期预测PAH405 .心脏：SSC患者常伴有心脏受累，大多数呈隐匿性进展，一旦出现明显的临床症状时，常提示预后不良。SSc可累及心脏各个部位，导致心肌缺血、循环
11、障碍、心律失常、心包积液及瓣膜异常，SSc的典型表现为心肌纤维化和心肌炎。近年来已逐渐认识心脏磁共振成像在SSc中的诊断价值，尤其是延迟铝剂增强可作为特征性改变，提示局灶性或弥漫性心肌纤维化。6 .肾脏:硬皮病肾危象（sclerodermarenalcrisis,SRC）是SSC患者特征性的肾脏损害表现，发生率为2%15%,虽罕见但致死率高，临床典型特征包括突发高血压（或血压较基线值明显升高血肌酊进行性上升和少尿，50%的患者可出现微血管病性溶血性贫血,通常伴随头痛、乏力、高血压性视网膜病变、脑病、肺水肿和心功能不全等。好发于早期弥漫皮肤型SSC患者，尤其是快速进展阶段，通常出现在起病的35年
12、内。根据临床表现可分为血压增高型（90%）和血压正常型（10%）,按照病理生理亦可将SRC分类为狭义SRC和血栓性微血管病相关性SRC50预测SRC发生的危险因素包括抗RNA聚合酶I抗体阳性、肌腱摩擦和滑膜炎。糖皮质激素的应用可明显增加SRC的风险，并呈剂量依赖性，若联合使用钙调磷酸酶抑制剂等有潜在肾毒性的药物，SRc发生风险更高。7 .消化系统：消化道的任何部位均可受累，约70%90%的SSC患者累及食管，主要是由固有肌层和黏膜下层的神经病变和肌肉纤维化所致，以食管下1/3段为著，可导致胃食管反流，典型临床表现包括吞咽困难、反酸、恶心、呕吐、进食困难，伴消瘦。消化道内镜和PH值测定有助于诊断
13、，食管测压是诊断食管动力障碍的金标准。目前越来越多的研究认为，胃食管反流带来的胃酸反流可促进ILD的进展。神经肌肉病变亦可出现于胃肠道其他部位，如假性肠梗阻、直肠脱垂等，由于清除能力受损可导致小肠细菌生长过度。胃窦血管扩张症亦是SSc特征性的消化道表现，发生率为5.7%14%.胃窦血管扩张症在胃镜下具有特征性表现：扩张的血管呈红色条纹状沿黏膜皱裳顶部向幽门集中，因其外观类似西瓜皮上的条纹,故亦称西瓜胃。临床主要表现为长期消化道隐性出血，严重者可有黑便和呕血，部分患者有恶性贫血。最常见的SSc肝脏病变是合并原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）,发生率为
14、2%18.2%,主要见于局限皮肤型SSc患者，抗着丝点蛋白抗体阳性率高，肝脏穿刺活检有助于明确诊断。8 .其他：SSc亦可出现内分泌系统的病变，常合并自身免疫性甲状腺炎，血清中甲状腺相关抗体可为阳性。神经系统亦可累及，如弥漫皮肤型SSc患者早期可出现正中神经受压、腕管综合征。中枢神经系统受累少见，但亦可出现孤立或多发单神经炎（包括颅神经）,常与某些特异的抗体相关，如抗Ul核糖核蛋白（UlRNP）抗体。SSc亦可出现对称性周围神经病变，可能与合并血管炎、胃肠道病变导致的营养不良等有关。另外，SSC患者的精神心理异常亦日渐受到关注。三、辅助检查1 .常规实验室检查：红细胞沉降率可正常或轻度增快。轻
15、度血清白蛋白降低和球蛋白增高较为常见，可有多克隆高丙种球蛋白血症和冷球蛋白血症。2 .免疫学检查：自身抗体检测有助于判断SSC患者的临床表型及预后，超过90%的SSe患者抗核抗体阳性。60%80%的患者可出现下述特异性抗体之一包括抗Scl-70抗体、抗着丝点蛋白抗体和抗RNA聚合酶In抗体。抗Scl-70抗体的阳性率为9.4%42%,最常见的是IgG亚型特异性高，尤其与弥漫皮肤型SSc密切相关，提示预后不良，与病死率增高、ILD高度相关。另有报道，抗Scl-70抗体与骨骼肌和心肌受累、指端溃疡、手指挛缩畸形等相关。抗着丝点蛋白抗体在SSc中的检出率为20%40%,其与局限皮肤型SSc密切相关，
16、尤其是CREST综合征，而严重的ILD和肾危象少见。约20%的抗着丝点蛋白抗体阳性者合并PAHo抗RNA聚合酶I抗体在SSc中的阳性率约为20%,对SSc高度特异，其与弥漫皮肤型SSu快速进展的皮肤病变、胃窦血管扩张、肾危象、伴发肿瘤等相关。抗U3核糖核蛋白(U3RNPf又称Fibrillarin)抗体的阳性率约8%,多见于男性SSC患者，与弥漫性皮肤受累相关。抗纤维蛋白Th/To抗体的阳性率约5%,与局限性皮肤受累及PAH相关。抗PMScl抗体的阳性率约1%,见于局限皮肤型SSc和重叠综合征（炎性肌病工约30%的SSC患者类风湿因子阳性。3 .皮肤病理：受累皮肤组织的活检病理见，网状真皮致密胶原纤维增多、表皮变薄、皮突消失,及皮肤附属器萎缩。真皮和皮下组织内可见T细胞、巨噬细胞等淋巴细胞聚集。多数患者具有特征性临床表现，皮肤活检并非必须。4 .甲裳微循环检测：SSC特
