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1、2022高迁移率族蛋白Bl在缺氧缺血性脑损伤中的作用的研究进展(全文)【摘要】炎症在新生儿缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemicbraindamage,HIBD)发挥重要作用。高迁移率族蛋白BKhighmobilitygroupbox-1protein,HMGBl)作为神经炎症的触发器，在HIBD中具有双重作用：在急性期，加重缺血组织的损伤；在HIBD后期，参与神经血管修复重建过程。但其在HlBD中的病理生理机制仍未完全清楚。本文从HMGBI生物学功能出发针对HMGBl在HIBD中的病理生理机制如其对于神经元、神经胶质细胞和血脑屏障的影响及作用机制进行归纳，同时总结了近年来HMGB
2、l在发育不成熟大脑中的研究进展，希望为HIBD的神经保护提供新的思路。缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemicencephalopathy,HIE)是新生儿死亡和神经发育障碍的主要原因11然而，缺氧缺血导致脑损伤的机制尚未完全阐明，同时迫切需要进一步阐明H正的其他机制，为HIE的治疗提供更多的可能。缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemicbraindamage,HIBD)由2个基本的环节组成:缺氧/缺血和再灌注导致大脑发生多种复杂病理生理改变，包括兴奋性毒性、氧化应激、自由基反应和炎症介质释放以及血脑屏障功能障碍等。此外，脑缺血的结果也取决于缺血区域因缺氧而死亡的神经元数量。
3、其中，伴有促炎细胞因子释放的炎症反应对HIBD的进展至关重要2-30损伤相关分子模式(damage-associatedmolecularpattern)是机体损伤后损伤组织或细胞释放的内源性物质。作为典型的损伤相关分子模式的高迁移率族蛋白Bl(highmobilitygroupbox-1protein,HMGBl)是神经炎症的触发器,其所介导的炎症激活又哪经系统的影响受到越来越多的关注4o在HIBD中，HMGBl具有双重作用：在急性期，HMGBl充当促炎介质，通过激活小胶质细胞、增强炎症和增加血脑屏障的通透性来放大缺血组织的损伤在HIBD后期，HMGBl参与修复重建过程，刺激神经血管修复，促
4、进中枢神经系统损伤后的血管生成和神经发生51HMGBl参与炎症反应、细胞凋亡和自噬等多个HIBD的病理生理反应,有可能是防治HIBD的潜在干预靶点6-7o因此，了解HMGBl在HIBD中的作用至关重要。本文就近年来HMGBl在HIBD中的作用的研究进展进行综述。一、HMGBlMiSHMGBl是一种高度保守的非组蛋白核蛋白，在几乎所有类型的细胞中普遍表达80HMGBl具有多种功能，这些功能与其氧化还原状态、细胞分布、翻译后修饰以及所在的细胞、组织和器官的类型有关7,9O在细胞核中,HMGBl参与许多DNA活动相关事件，包括DNA复制、修复、重组、转录和基因组稳定性；在细胞质中，HMGBl参与细胞
5、焦亡、铁死亡、调节自噬和细胞凋亡平衡等；在细胞外，HMGBl在炎症、免疫以及细胞生长、增殖和死亡中都发挥重要作用7,10o转录后修饰的HMGBl被释放到细胞外时，会触发多种病理生理改变,并与其受体相互作用启动先天性免疫反应。在脊椎动物神经系统中，HMGBl具有双重作用：一方面，促进个体发育，在神经元迁移中起着至关重要的作用；另一方面，促进损伤后的神经炎症反应11LHMGBl是炎症过程中重要的细胞外介质，其从细胞内到细胞外的机制有2种：（1）被动释放：主要发生在坏死细胞和焦亡细胞（如神经元、少突胶质细胞）；（2）主动分泌：主要发生在活化的小胶质细胞、星形胶质细胞和先天性免疫细胞，如巨噬细胞5,1
6、20在脑缺血进程中，HMGBl的被动释放和主动分泌并非完全独立，而是相互影响。细胞外HMGBl的生物学功能由其多种相互作用受体、结合配偶体和自身氧化还原状态决定：完全还原状态下的HMGBl,与CXC型趋化因子配体12形成复合物,并通过趋化因子受体4和晚期糖基化终末产物受体协同促进免疫细胞的迁移；部分氧化的HMGBl,通过Toll样受体（Toll-IikereceptorzTLR）4触发炎症反应，但不能与CXC型趋化因子配体12协同；完全氧化的HMGBl没有趋化因子或细胞因子活性13o细胞外HMGBl会导致多种神经系统疾病，如创伤性脑损伤、癫痫、蛛网膜下腔出血、阿尔兹海默症、肌萎缩性侧索硬化症和
7、帕金森病14-18J,HIBD时，不同氧化还原状态的HMGBl在炎症的持续和消退过程中的生物学功能尚不完全清楚。二、HMGBl在HIBD中的病理生理机制在缺氧缺血急性损伤期，HMGBl易位和释放主要发生在神经元。HMGBl是HIBD炎症的早期介质19-20L一项研究利用大脑中动脉闭塞模型发现，在脑缺血后的急性损伤期，HMGBI从死亡的神经元中大量释放,细胞外HMGBl可激活小胶质细胞，引起神经炎症反应21IOHMGBl可能通过激活信号级联反应直接触发小胶质细胞活化，还可以间接调节经典促炎细胞因子的表达。在大脑中动脉闭塞前24h用表达HMGBl基因短发夹RNA的质粒敲低HMGBlmRNA,缺血后
8、脑中短发夹RNA介导的HMGBI下调减少了小胶质细胞的活化和其他促炎因子的释放，有利于缩小大脑梗死面积210临床研究表明，血清中HMGBl水平升高与脑缺血性疾病不良预后相关220一项研究纳入132例缺血性脑卒中患者，分别于溶栓前及溶栓后2、6、12、24和36h记录格拉斯哥昏迷评分和美国国立卫生研究院卒中评分，3个月后用改良Rankin评分评估预后，结果发现，溶栓后6h,美国国立卫生研究院卒中评分和血浆HMGBl水平达到最高，格拉斯哥昏迷评分最低,血浆HMGBl水平与梗死体积、美国国立卫生研究院卒中评分呈正相关，与格拉斯哥昏迷评分呈负相关，溶栓后6h血浆HMGBl水平评估3个月后预后不良的价值
9、最高；logistic回归结果显示,血浆HMGBi与不良结局密切相关(OR=1.621z95%CI:1.3972,035,P0.001)230动物研究发现，在大脑中动脉闭塞诱导前Ih用HMGBl对大鼠进行脑室内预处理可显著减少神经功能缺损、梗死面积、脑肿胀、细胞凋亡和降低血脑屏障通透性24Jo在HIBD中,小胶质细胞、巨噬细胞和中性粒细胞可以主动分泌HMGBl5JO甘草甜素(HMGBl抑制剂)通过抑制HMGBl表达，减少HMGBl刺激的T细胞增殖，使脑缺血时巨噬细胞和中性粒细胞数量减少，以减轻神经炎症反应251然而，HMGBl在不同细胞中的释放方式及其具体作用仍不完全清楚。再灌注期间，将氧气重
10、新引入缺血脑组织对组织存活至关重要，但同时会触发氧化应激，这是再灌注损伤的核心机制之一。缺氧缺血期间，线粒体氧化磷酸化产生三磷酸腺昔的能力受到严重抑制。再氧合/再灌注可恢复线粒体二磷酸腺昔磷酸化的能力，使缺血后脑中的三磷酸腺昔含量恢复正常。然而，经过几个小时的再灌注，线粒体三磷酸腺昔生成能力再次显著下降，称为二次能量衰竭26o早期再灌注恢复是防止脑缺血患者脑灌注减少的重要环节，过度灌注可能导致脑组织自我调节机制失效，从而导致脑水肿，加重脑缺血270缺血刺激会激活巨噬细胞释放炎症介质HMGBl,再灌注可能会刺激产生过度的HMGBl释放到细胞外环境中，加重脑组织损伤，进而加剧炎症反应8Jo研究表明
11、,HMGBl在脑缺血恢复期可以促进神经血管重塑28o在局灶性脑缺血小鼠模型中，脑缺血后第14天，梗死周围的反应性星形胶质细胞HMGBl表达上调，并伴有内源性内皮祖细胞的累积；脑缺血后5d在体内通过小干扰RNA抑制HMGBl可阻断内皮祖细胞反应，减少梗死周围血管生成，并加重神经功能损害29o这些发现表明，反应性星形胶质细胞释放的HMGBl在脑缺血恢复期促进内源性内皮祖细胞介导的神经血管重塑29o一项体外内皮细胞球状体出芽式血管生成模型研究发现，外源性HMGBl以剂量依赖性方式诱导内皮细胞迁移和萌发，当HMGBl浓度为2gml时，可诱导毛细血管样芽生长（增加长度为394m）而0.4和0.08gmI
12、时分别诱导毛细血管样芽生长平均长度为242和221m28o其作用机制可能是HMGBl激活巨噬细胞，促进血管生成因子的分泌；或是HMGBl作为血管生成因子，被活化的巨噬细胞和坏死细胞主动释放，促使血管生成28o在HIBD晚期阶段,HMGBl的功能尚不清楚。1.HMGB1对神经元和神经胶质细胞的影响及其作用机制：在缺氧缺血急性损伤期间，HMGBl主要从神经元中易位，并最终被动释放到细胞外，细胞外HMGBl可以激活小胶质细胞，增强炎症和增加血脑屏障的通透性50HMGBI在神经元中的易位和释放可能是触发大脑炎症反应的关键步骤301在大鼠大脑中动脉脑缺血再灌注模型中，HMGBl在神经元中呈时间依赖性易位
13、：再灌注后2h,细胞核HMGBl几乎全部易位到细胞质中,再灌注后224h,细胞质中HMGBl的平均数量随时间减少,而细胞质中HMGBl表达逐渐增加角疫荧光染色发现细胞质中HMGBl表达阳性的颗粒状结构主要集聚于大鼠脑缺血半影区神经元的线粒体和过氧化物酶体中30o线粒体裂变是缺血性神经元死亡的早期事件，缺血性神经元死亡由线粒体动力相关蛋白1介导，线粒体动力相关蛋白1在细胞质和线粒体外膜之间循环31oHMGBl和线粒体动力相关蛋白1双重染色发现，脑缺血再灌注后12h,HMGBl和线粒体动力相关蛋白1在神经元的细胞质中融合，提示HMGBl可能通过线粒体裂变释放，其易位与线粒体裂变有关30。线粒体是免
14、疫和炎症反应的主要枢纽，调节细胞死亡，过氧化物酶体的代谢功能与线粒体代谢密切相关320过氧化物酶体衍生的活性氧自由基与神经炎症的发展有关330在HIBD期间，HMGBl从神经元细胞核易位到细胞质的线粒体和过氧化物酶体中，这种特殊的定位表明HMGBI参与了HIBD神经元的代谢和炎症反应30o据此推测，抑制HMGBl在神经元中的易位可能减轻神经炎症，减少神经元的凋亡和坏死。在缺氧缺血期间，HMGBl在神经胶质细胞激活过程中被诱导到细胞外,并触发促炎介质的表达34o星形胶质细胞是一种重要且普遍存在于中枢神经系统的细胞类型，在维持大脑稳态和脑损伤的发生发展中具有重要作用。在体内和体外，HMGBI刺激星
15、形胶质细胞会增加皮质星形胶质细胞中TLR4的表达35JO星形胶质细胞氧糖剥夺/再灌注后释放的HMGBl通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路促进内源性神经干/祖细胞增殖360星形胶质细胞释放的HMGBl也促进了内源性内皮祖细胞的增殖和神经血管重塑36o小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，缺氧缺血会触发小胶质细胞的激活，小胶质细胞在炎症敏感的缺氧缺血早期被激活为促炎表型37-380HMGBl-晚期糖基化终末产物受体轴促成了促炎巨噬细胞/小胶质细胞介导的促炎反应39o研究表明，HMGBl预处理放大了小胶质细胞缺血/再关注诱导的白细胞介素-1受体相关激酶-M的上调,导致白细胞介素-1受
16、体相关激酶-M的磷酸化降低，HMGBl激活小胶质细胞中的TLR4/白细胞介素-1受体相关激酶-M/白细胞介素-1受体相关激酶-1信号来诱导脑缺血;再灌注大鼠的缺血耐受24o丹酚酸D作为丹参的有助是取成分,通过抑制神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中HMGBl的细胞质易位减轻缺血/再灌注诱导的大鼠脑损伤,同时增加受氧糖剥夺/再灌注影响的PC12细胞的活力400在脑缺血/再灌注大鼠的大脑皮层和海马中均发现了HMGBl的易位抑制，相关实验结果也表明大鼠血清HMGBl浓度也因丹酚酸D治疗而下降4002.HMGB1对血脑屏障的影响及其作用机制：HIE的损伤程度不仅由触发脑实质细胞凋亡-坏死连续体的生化级联反应决定还取决于促炎因子对血脑屏障的破坏41o血脑屏障是大脑中一种独特的毛细血管结构，由血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞的尾足和基底膜组成42oHM
