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1、2022雄激素不敏感综合征研究进展(全文)摘要雄激素不敏感综合征(androgeninsensitivitysyndrome,AIS)是一种先天性生殖器发育畸形的特殊疾病，由染色体Xqll-12上的雄激素受体发生功能异常导致。近年来对雄激素受体新突变报道中显示，同一位点突变可导致不同的疾病表型，除去外显子突变外，内含子剪切位点突变对受体功能亦可产生影响。治疗上，性腺切除时机存在争议，对于希望保留性腺的患者，建议进行定期筛查。由于样本案例少及其特殊临床表现与治疗方式，本疾病需要引起人们的关注。本文从发病机制、临床表现、治疗及预后几个方面对此疾病进行总结，促进对AIS的诊疗。人类性别可分为遗传性别
2、、性腺性别和表型性别(解剖性别)，通常遗传性别引导性腺性别分化，性腺性别决定着表型性别分化。如果遗传性别、性腺性别、表型性SiJ三者存在异常，则称为性发育异常(disorderofsexdevelopment,DSDX1o雄激素不敏感综合征(androgeninsensitivitysyndrome,AIS)属于先天性生殖器发育畸形的一种特殊疾病，是DSD中46,XY表型中最常见的原因，又可称为睾丸女性化。多由于染色体Xqll-12上的雄激素受体(androgenreceptor,AR)编码序列中的异常引起的，导致雄激素抵抗。患者染色体核型为46,XY,但存在外生殖器表现女性化或男性化不足精子
3、发生受损等表征为X连锁隐形遗传病，多在同一家族中发生。AIS为一种罕见病发生率约为1：2OOO0002,由于样本案例少及其特殊临床表现及治疗方式，患者家庭需要承受心理压力及经济负担，这一类疾病需要引起人们的关注。故本文从发病机制、临床表现及分型、治疗及预后多方面总结综述以促进临床上对AlS的诊疗。一.遗传生物学及发病机制L生殖器官的胚胎发育：机体生殖器官发育受到性腺激素调节，妊娠8周前胚胎存在两套生殖腺前体管道，即中肾管(衍变为苗勒管)和副中肾管(衍变为Wolffian管)，妊娠8周开始,睾丸细胞分泌抗苗勒管激素，促苗勒管退化，使生殖器向女性分化。同时，睾丸间质细胞合成睾酮，促使Wolffia
4、n管向男性内生殖器发育，形成附睾、输精管、精囊腺。睾酮在组织里经5a-还原酶还原为双氢睾酮，双氢睾酮与AR作用，将未分化的尿殖窦生殖结节、尿殖沟、生殖褶分别衍化为阴茎、阴茎尿道、阴囊，刺激性腺分化形成、促进性成熟。若雄激素基因出现异常导致蛋白功能受损，则胚胎组织对雄激素不敏感，使得泌尿生殖窦分化为男性生殖管道受阻，表现为输精管、附睾等缺如或发育异常，外生殖器男性化不全甚至完全女性化3,即出现AlS的临床表现。2. AR结构及作用：AR位于Xql2,编码区有8个外显子，属于核受体超家族。AR由N末端转录调节域(N-terminaldomain,NTD)、DNA结合域(DNAbindingdoma
5、in,DBD)、包含核定位信号促进受体入核的较链区和C末端配体结合域ligandbindingdomain,LBD里成40外显子1编码NTD外显子2和3编码DBD,外显子48编码LBD5J9整个基因的长度约为90kboNTD又称转录激活区，对靶基因的转录起关键作用，包含一个配体非依赖的反式激活功能区1(transactivefunctionalarea,AFl)6,有2个不同的转录激活单元。LBD包含11个-螺旋,它们与2个反平行的叩片断呈三明治状构象，并有1个中心配体结合区。AR通过与细胞质中的配体结合而发挥作用，并与热激蛋白和伴侣蛋白结合使自身发生构象变化。LBD部分形成AF2。AF2在分
6、子相互作用中与N末端反式激活域相连7,从而使热休克蛋白解离，受体移位至核内，AR与AR激素复合物结合形成同型二聚体，并与靶基因中的特定雄激素反应元件结合8o雄激素与AR结合是受体激活的前提，LBD区域的丢失与变异，将导致受体无法与雄激素结合，从而影响激素发挥作用。3. AR突变常见类型：90%左右的完全型雄激素不敏感综合征(COmPIeteandrogeninsensitivitysyndrome,CAIS)病患中可见AR基因突变，远高于部分型雄激素不敏感综合征(partialandrogeninsensitivitysyndrome,PAIS)。AR基因突变主要是集中在配体结合区和DNA结合
7、区，以AR非同义点突变最常见，亦可见核甘酸缺失导致的移码突变，内含子剪切位点突变等。AR基因突变引起的AR功能障碍有多种类型，例如雄激素与AR结合障碍：突变主要发生于LBD,其中以第7、8号外显子的突变报道最多；雄激素AR复合物与DNA结合障碍：突变主要发生于第2和第3号外显子；受体蛋白分子截短：突变位于内含子/外显子接合点，这类突变发生率低9。4. AR突变研究进展：近几年有学者报道了他们从临床诊疗中报道的AIS病例突变位点及影响。Ramos等10在26例无关联的病例中检测出18种不同的基因突变，包括7种先前未报道的新变异，其中包括外显子1中的2个缺失突变和位于配体结合域中的5个非同义点突变
8、。通过对突变产生的突变体的表达分析,这些基因突变可通过影响AR的结合减弱AR功能。18种突变中有17种可能导致对雄激素的反应减弱或缺失。此外学者们报道的AR新型突变众多，以非同义突变为主，例如Maciejewska-Jeske等11报道一患者AR存在非同义突变，在配体结合结构域中氨基酸从亮氨酸突变为苯丙氨酸。Li等12报道了先证者在AR外显子7位置存在纯合突变，母亲及姐姐存在同一位置的AR杂合突变。外显子7编码LBD,LBD中的突变可能降低AR与雄激素结合的特异性，并减弱其活性。Zheng等13报道1例患者AR基因存在半合子插入突变，另1例患者存在两处半合子突变。3个突变位点均位于外显子1上，
9、均导致移码突变。Wang等14通过对28例AIS患者的AR外显子18（包括相应的内含子区域测序显示在CAIS患者的突变中,66.7%为单核甘酸错义突变，66.7%位于LBD中。在PAIS患者的突变中z93.8%是错义突变，68.8%位于LBD中，CAIS患者的黄体生成素，卵泡刺激素和雄激素水平比PAIS略高。类似地，Liu等15总结报道了中国的39例AIS病例，显示CAIS患者与PAIS患者相比，基础及峰值卵泡刺激素和峰值黄体生成素水平较高，而抗苗勒管激素表达较低。除了常见的点突变，AR还存在影响更大的移码突变和蛋白结构缺失等，Kharrat等16报告了2个新突变。第一个是外显子1中的8bp碱
10、基缺失，它导致NTD区域出现移码并出现提前终止密码子，从而导致缺失部分NTD结构域以及整个DBD,较链区和LBD结构域的不完整AR蛋白的产生，使AR无法发挥其功能。第二个新突变发生在AR基因的剪接位点位于外显子3和内含子3交界处,这也导致蛋白质功能的改变。PranckQnien等17根据对AR突变病例的计算机分析提示外显子2中终止密码子过早,该突变导致不完整的AR蛋白分裂成2个单体，而不是原本具有活性中心的功能性蛋白，从而引发了CAISoJiang等18报道终止密码子突变，这种突变会导致AR蛋白变长，在雄激素的刺激下无法进入细胞核发挥功能。除去外显子突变外，内含子及周围区域突变也可导致AR功能
11、异常。ChaUhan等19确定了2个无关CAIS病例中AR基因中的2个突变。在第1例突变分析中，在AR基因的第2个内含子中发现了一种新的核苗酸替代，突变位于受体剪接位点，导致外显子3形成异常蛋白结构。第2例突变导致1个氨基酸的缺失。两种突变都位于DNA结合域的保守P-box区域，该区域负责与DNA的碱基特异性接触。这两个AR突变都减弱AR与雄激素结合的能力。Wang等20报道一患者AR基因内含子2中有一个剪切位点突变。对mRNA的分析表明，该突变导致内含子2中一个隐蔽的剪接位点的活化，使外显子2和外显子3之间插入69个核昔酸长度的异常mRNA转录物，在激素刺激后，额外插入的23个氨基酸会削弱A
12、R从细胞质到细胞核的转运从而影响AR细胞内运输。Ono等21在一个带有PAIS的日本家庭中检测到AR内含子突变，RT-PCR实验显示，剪切位点产生了大量的异常mRNA,可预测此类mRNA会产生缺失某些功能域的截短的AR蛋白，从而导致了PAISo在某些情况下发现携带相同AR突变的患者表现出不同的表型。LiU狙22在研究中，报道了一个先证者和她的兄弟分别患有CAlS和PAISo在这两人的全外显子组测序中提示了AR基因LBD中相同的p.Y764H非同义半合子突变。患者AR基因突变常与其他基因突变并存，Zhang等23报道1例患者除存在AR基因突变外，还存在S0X3基因核甘酸突变，该突变可引起智力障碍
13、、身材矮小、发育迟缓、生长激素缺乏症等临床表现。详见表Io综上所述，AR受体的突变多导致不同种氨基酸替换，蛋白质极性改变，从而影响AR结构,内含子突变多影响相应剪切位点，造成异常mRNA结构，从而影响功能。对于相同的AR突变位点，可能引起不同疾病表型。AR突变多与其他基因突变并存，需要详细筛查。二.临床分型及诊断AIS患者由于体内雄激素抵抗程度不同可呈现出不同表征，可分为CAISxPAIS、轻型雄激素不敏感综合值mildandrogeninsensitivitysyndrome,MAIS)0CAIS常常由于青春期少女的原发性闭经就诊，或者在婴幼儿期于腹股沟疝手术中发现241在CAlS中患者由于
14、多具有女性外生殖器外形25,社会性别常为女性。体内没有子宫，阴道是盲端，性腺为睾丸，常在腹股沟管中存在，因此不会发生初潮。阴毛和腋毛的生长稀疏或缺失。然而，由于过多雄激素底物增加雌激素水平，在青春期可见正常的乳房发育。PAIS症状可表现为女性生殖器外观到生殖器男性化不足不等。其典型特征包括但不仅限于阴蒂增大、小阴茎、尿道下裂、附睾和输精管发育不良、隐睾等症状26。因为婴儿期生殖器外观不一，社会性别可能难以确定。在患有PAlS的个体中青春期的女性乳房发育和精子发生可能受到影响，面部，身体和腋毛通常会减少。MAIS患者由于体内雄激素抵抗程度较轻微，因此社会性SlJ常为男性，伴有轻度生殖器男性化不足
15、。通常面部及身体毛发稀疏，具有小阴茎，精子发生可能受损27。AIS患者常见正常46,XY核型，由于雄激素抵抗，患有AIS的个体血清黄体生成素和睾丸激素水平升高。青春期后，与正常男性相比，患者雌激素浓度可能升高28。在PAlS中，评估人绒毛膜促性腺激素刺激前后的睾丸激素前体，睾酮和双氢睾酮的含量变化是将AIS与雄激素合成障碍与5还原酶缺乏症之间鉴别诊断的必要条件。尽管临床评估和内分泌特征提示AIS诊断，但只有基因研究才能确诊，诊断常需要影像学检查性腺器官以及染色体核型分析及基因测序等。CAIS的鉴别诊断包括完全性性腺发育不全、Mayer-RokitanSky-Kuster-Hauser综合值MR
16、KH综合征而Mullerian导管畸形等。PAIS的鉴别诊断包括导致男性外生殖器发育不全的所有原因，如染色体缺陷（KIinefelter综合征）、遗传病（Smith-Lemli-C）PitZ综合征）、性腺部分发育不全、黄体生成素受体缺陷、生物合成酶缺陷（P450氧化还原酶缺陷、17-羟基类固醇脱氢酶缺陷、5-还原酶2缺陷）和尿道下裂等。对于MAIS,鉴别诊断包括男性不育的其他原因29。这些疾病表现相似，极易混淆，仅仅通过临床表现或者激素检测难以确诊，染色体筛查及基因检测是最重要的鉴别手段。AIS患者临床管理AIS的治疗涉及针对患者的心理、生理、社会功能等的整体治疗。鉴于其发育的不可逆性，其主要治疗方式包括外生殖器成形术以及激素治疗等，临床治疗需要咨询患者本人及家庭成员，进行适当的性别选择，及早行性腺切除术和改善机体功能状态以预防肿瘤发生。1.不同类型AlS患者的治疗：在
