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1、2022高危妊娠滋养细胞肿瘤的治疗（全文）妊娠滋养细胞肿瘤（gestationaltrophoblasticneoplasia,GTN）是一种起源于胎盘滋养细胞的罕见恶性肿瘤。虽然其具有高度转移性和潜在致命性的特点，但是绝大多数情况下患者能达到90%的高缓解率。国际妇产科联盟（FIGO）/世界卫生组织（WHO）预后评分系统（2000年）将其分为低危组（6分）、高危组（612分）和极高危组（12分），并建议分层治疗。2021年FIGO指南推荐高危患者首选EMA-CO方案依托泊昔（VP-16）、甲氨蝶吟（MTX）、放线菌素D（Act-D）、长春新碱（VCR）和环磷酰胺（CTX）,停止化疗的指征为血
2、人绒毛膜促性腺激素（hCG）水平正常后巩固化疗34个疗程，必要时结合手术、放疗等综合治疗。现对近年来高危GTN的治疗进展做一概述，以期为临床治疗提供参考。1、化疗联合化疗是高危GTN首选和主要的治疗方法，在此基础上，部分患者需联合手术、放疗、免疫治疗等个体化治疗手段。中国GTN相对高发，在治疗高危病例方面取得了丰富的经验。高危GTN化疗方案首选EMA-CO或中国学者制定的以氟尿Il密咤（5-FU）/氟尿昔（FUDR）为基础的包括FAM5-FUFUDR、ACt-D和VCR加FAEV（5-FUFUDRxAct-D.VP-16和VCR）方案，治疗高危和耐药GTN的完全缓解率高达80%以上。Alazz
3、am等研究显示，EMA-CO作为GTN初始治疗方案，约20%的患者未获得完全缓解，但大多数患者通过进一步的挽救治疗方案（表1）可达到完全缓解。EMA-CO方案最常见的不良反应为骨髓抑制，其次为肝、肾毒性。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、保肝护肾等药物的使用，使该方案的剂量强度得以充分保证，从而提高其疗效。一项观察性研究对21例使用EMA-CO方案后耐药的患者，其中16例（76%）换用EP-EMA方案（VP-16、顺粕-VP-16、MTX、Act-D）或联合手术，实现了疾病完全缓解。此外，对EMA-CO方案耐药的患者可选用紫杉醇联合VP-16与紫杉醇联合顺粕（TE/TP）交替治疗方案或EP-E
4、MA方案。当患者对EP-EMA或TE/TP交替治疗方案产生耐药时，可选择其他或高剂量化疗方案。见表1。表1GTN挽救性治疗化疗方案化疗方案药物EP-EMA依托泊背、顺铀-依托泊昔、甲氨蝶吟、放线菌素DTPfTE紫杉醇、顺钳/紫杉醇、依托泊昔MBE甲氨蝶吟、博来霉素、依托泊昔VIP或ICE依托泊甘、异环磷酰胺、顺伯或卡钳BEP博来霉素、依托泊甘、顺钳FA氟尿嗜咤、放线菌素DFAEV氟尿喀咤、放线菌素D、依托泊甘、长春新碱免疫治疗帕博利珠单抗极高危患者指FIG0/WH0预后评分（2000年）12分并伴肝、脑或广泛转移的病例，可选择EP-EMA等作为其一线方案。然而，这类患者通常美国东部肿瘤协作组（
5、ECOG）评分差，无法耐受EP-EMA等联合化疗方案，可先采用低剂量诱导化疗，如EP方案（VP-16100mgm2和顺粕20mgm2,静脉输注，2d,每周1次，共13周)或AE方案(Act-D500g和VP-16100mgm2,静脉输注，1Z3d,疗程间隔2周)，待全身情况改善后，再使用标准联合化疗方案。此外，在脑转移患者中，MTX输注量增加到1gm2将更有助于药物穿过血脑屏障，一些中心使用鞘内注射MTX取得较好的治疗效果。国内也有学者研究发现，FAEV方案在极高危患者中可得到理想治疗效果。Yang等对30例IV期GTN患者使用FAEV方案的研究中发现,24例(80%)达到完全和持续缓解,且毒
6、性可耐受。在6例耐药患者中，2例死于疾病进展，4例通过其他挽救治疗方案获得缓解。FAEV方案的主要不良事件是血液学毒性。2、手术手术在高危GTN的综合治疗中发挥重要作用，约50%的高危转移性GTN患者需要在化疗基础上辅助手术才能得到治愈。有学者在19862005年对50例高危转移性GTN患者进行EMA-CO方案化疗的一项研究中报道，其中24例患者共进行了28次手术，最终疾病治愈率达87.5%。手术方式包括：子宫切除术、肺切除术、子宫病灶切除术、小肠切除术和选择性子宫动脉栓塞术。手术应尽可能在化疗基础上，血hCG达到或接近正常水平时进行，年轻女性可保留卵巢和(或)生育功能，术后继续化疗，完成巩固
7、疗程。3、放疗放疗做为GTN化疗后的辅助治疗方法之一，可用于脑转移、胸部、盆腔残存病灶或耐药灶的治疗。近20年来，放疗技术得到了飞速发展，包括调强放疗(IMRT)、容积调强放疗(VMAT)、立体定向放疗(SBRT)和螺旋断层放疗（TOMO）o胸部病灶和盆腔病灶多采用IMRT和VMAT技术,脑转移病灶根据病灶数量选择TOMO或SBRT技术。部分中心对脑转移患者在化疗同时给予全脑放疗或立体定向或伽马刀放射治疗取得了一定的效果。在新英格兰滋养细胞疾病中心（NETDC）,颅内放疗（20-30Gy,2Gyf）或立体定向放疗与大剂量MTX化疗同时进行，不仅使得脑转移瘤明显缩小，而且颅脑照射增加了中枢神经系
8、统（CNS）内MTX浓度，降低了脑出血的风险,并可能提高生存率。然而，值得注意的是，相关毒性可能增加，特别是脑白质病变，临床需权衡利弊。此外，对阴道或子宫颈转移灶出血的患者，应在化疗的基础上采用阴道近距离放疗土插植放疗，这样可能达到快速止血，为患者赢得治疗时间。4、免疫治疗及靶向治疗近年来，免疫检查点抑制剂程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和T细胞抑制性受体程序性死亡蛋白KPD-1）在耐药或难治性GTN治疗中取得了较好的疗效。Huang等在2017年报道1例帕博利珠单抗治疗极高危GTN患者（IV期：18分）取得理想疗效。Ghorani等报道了4例伴肝或脑转移的极高危GTN病例采用帕博利珠单抗治
9、疗，3例完全缓解，1例因病情进展死亡，所有患者毒副反应均可耐受。北京协和医院向阳教授团队治疗的患者，同样取得了令人满意的疗效，他们研究了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗高危复发的GTN患者的有效性和安全性，发现客观反应率为55%,完全缓解率达50%,副反应可耐受，未见4级或5级不良反应。随着恶性肿瘤分子分型和遗传性肿瘤研究的深入，生物靶向治疗快速发展，恶性肿瘤的治疗已逐渐进入精准治疗时代。近年来大量靶向药物不断研发，靶向治疗在GTN中也取得了一些突破性进展。2018年WOrIey等报道1例贝伐珠单抗治疗难治性绒癌病例，患者满意临床疗效。上皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorr
10、eceptor,EGFR)系位于细胞膜表面的转膜糖蛋白，为ErbB受体家族成员，影响细胞增殖和信号传导。EGFR通过影响肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移及细胞凋亡而发挥作用。体外研究发现，EGFR和HER2在妊娠滋养细胞肿瘤细胞中明显高表达，拉帕替尼可通过调节EGFR和HER2在妊娠滋养细胞肿瘤中的表达，明显抑制肿瘤细胞生长。在GTN免疫治疗或靶向治疗领域，多个注册临床研究正在进行，包括评价免疫治疗、靶向治疗或者两者联合(如NCT05139095.NCT04812002)在高危或耐药患者中的安全性及有效性，期待这些临床研究结果给我们提供更多的临床指导。总之，联合化疗是高危GTN的首选治疗方案，手术治疗、放射治疗、靶向免疫治疗等在高危耐药患者的个体化治疗中同样起着非常重要的作用，但相比联合化疗，这些研究多为病例报告，期待设计高质量、多中心、大样本的随机对照临床研究，为本病的诊治提供更高证据级别的方法。(参考文献略)
