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1、2023原发性胆汁性胆管炎的诊治进展原发性胆汁性胆管炎是发病率最高的典型自身免疫性肝病，随着遗传学、免疫学、代谢组学等基础研究的开展，新型药物的研发，以及临床试验的探索应用，原发性胆汁性胆管炎从诊断到治疗等方面的研究有了较多更新。现概述近年来原发性胆汁性胆管炎发病机制及其自身抗体的最新研究进展，以及目前存在的诊断和治疗难点，特别是新型药物的研发进度与临床预后分析等临床关键问题。摘要原发性胆汁性胆管炎(PrimarybiliaryChOIangitiS,PB发早先被称为原发性胆汁性肝硬化。PBC是一类典型的自身免疫性肝病,好发于中老年女性和非化脓性淋巴浆细胞性胆管炎患者，且多数患者具有疾病特异性
2、自身抗体抗线粒体抗体(anti-mitochondrialantibody,AMA)0PBC发病机制中的标志性事件是针对丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位的免疫耐受缺失，最终导致胆管上皮细胞损伤。如不接受治疗，PBC患者最终会进展为肝硬化甚至死亡，PBC继发原发性肝细胞癌的发病率为3.4/1OoO人年。根据2022年1月我国发布的罕见病发病率报告,PBC的年均发病率为3/10万、患病率为21.05/10万，因此，PBC仍属于罕见病范围，但近年来其发病率呈逐年上升趋势。PBC患者的男女比为1：101：9,值得注意的是，PBC虽多发于女性，但更多男性PBC患者在确诊时往往处于疾病进展期，血清碱性磷酸酶(
3、alkalinephosphatase,ALP)水平更高，对熊脱氧胆酸(UrSOde。XyChOliCacid,UDCA)应答不佳，继发原发性肝细胞癌风险亦更高整体预后更差山。另外PBC确诊年龄也与其病程有关，年轻患者的主诉症状(如疲劳、瘙痒、乏力等)更多2。一、发病机制与自身抗体PBC具有遗传易感性,有家族史的患者占PBC患者的1.3%9.0%此外,若PBC患者的一级亲属也患有PBC,那么该患者的其他一级亲属患PBC的OR值(相较于均无PBC的一级亲属的患病风险)为6.810.7全基因组关联研究为阐明PBC的遗传结构提供了可能，人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen,HL
4、A)分子参与生理状态下的机体免疫应答和疾病状态下诱发的自身免疫反应，已有相当多的研究报道HLA分子参与PBC的发病机制。目前已知44个与PBC有关的主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)位点外的单核甘酸多态性位点。一项大型X染色体组关联研究的meta分析(共纳入5000余例PBC患者和11500例对照者)提示X染色体在PBC发病机制中的作用。遗传学家正致力于探索PBC致病基因和可成药基因靶点的下游通路。90%以上的PBC患者AMA呈阳性,提示AMA对诊断PBC具有高度特异性但流行病学资料显示AMA阳性也可见于1/1OOO的健康人群。AMA是
5、否阳性与PBC的预后或临床转归无关。需要注意的是AMA不仅对PBC具有较好的敏感性和特异性，其也可见于其他肝病，包括急性肝衰竭、自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）x丙型肝炎和酒精性肝病，以及其他非肝脏疾病，包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、慢性移植物抗宿主反应。因此，对于AMA阳性患者，即使肝功能指标无异常且无明显胆汁淤积的临床表现，仍建议完善肝脏超声检查和肝脏弹性检测，并排除其他胆汁淤积性肝病，如有慢性肝功能损伤依据，必要时可以完善肝活体组织检查以明确肝脏炎症和纤维化的程度。在其他自身抗体方面,50%56%的PBC患者抗核抗体呈阳性,而在AMA阴性的PBC人群中，
6、抗核抗体阳性率可高达85%4o近50%的AMA阴性PBC患者存在3种PBC特征性抗核抗体肮sp100抗体（靶蛋白为转录刺激因子）、抗Promyelocyticleukemiaprotein抗体（靶蛋白为转录共激活剂）、抗gp210抗体（靶蛋白为核孑Ui蛋白）中的1种。有相关研究提示欧洲人群的抗sp100抗体阳性情况与PBC严重程度呈正相关，且预后更差，但来自日本人群的相关研究并未观察到此现象。另有研究发现，UDCA治疗可使抗sp100抗体滴度呈下降趋势。抗gp210抗体高滴度的患者胆汁淤积和肝功能损伤程度更重，并且通常与更严重的界面性肝小叶炎有关。最新一项研究提示，抗gp210抗体阳性与PBC
7、患者起病时血转氨酶、胆红素水平和肝脏硬度值更高有关，并且是发生不良结局（死亡或肝移植）的独立危险因素；也有其他新型的自身抗体如抗Kelch抗体和抗hexokinase-1抗体在AMA阳性PBC患者中的阳性率分别为24.9%和45.7%而在AMA阴性PBC患者中的阳性率分别为19.2%和24.7%5o二、PBC-AIH重叠综合征PBC与AIH具有不同的组织学和血清学特征有相当比例的自身免疫性肝病患者可能同时存在上述2种疾病，称为PBC-AIH重叠综合征。据文献报道，5%15%合并AIH特征的PBC患者患有PBC-AIH重叠综合征。5%35%的AIH患者AMA呈阳性,这类患者是否会发展为典型PBC
8、患者尚无定论。目前尚无关于PBC-AIH重叠综合征的特异性自身抗体或其他血清学标志物的报道，后续需要更大规模的病例研究进行分析。国际上多采用“巴黎标准”诊断PBC-AIH重叠综合征7,要求3项PBC和3项AIH诊断标准中各符合2项(同时或者相继出现)即可做出诊断，其中AIH肝组织学改变是必需条件。PBC诊断标准：血清ALP2健康人群高限(upperlimitofnormallULN)或血清Y-谷氨酰转肽酶5ULN;血清AMA或AMA-M2阳性;肝脏组织学表现为汇管区胆管损伤。AIH诊断标准血清ALP5ULN血清免疫球蛋白(immunoglobulinIg)G2ULN或者血清抗平滑肌抗体(ant
9、i-smoothmuscleantibody,ASMA)阳性；肝脏组织学提示中至重度淋巴、浆细胞浸润为主的炎症坏死性界面炎。巴黎标准”中包含ASMA阳性或IgG2ULN,但我国PBC患者的ASMA阳性率较低且血清IgG2ULN的患者数量很少，故该标准是否适用于我国尚存在争议。笔者团队研究发现，在PBe患者中使用IgG1.3ULN的标准筛查对糖皮质激素应答良好的PBC-AIH重叠综合征患者的灵敏度为60%,特异度为97%8;而“巴黎标准中IgG2LN的筛查灵敏度仅为10%o因此，笔者团队建议在我国将IgG的诊断界值下调为1.3XULN。目前这一建议已被中华医学会肝病学分会发布的原发性胆汁性胆管炎
10、的诊断和治疗指南(2021)9采纳。PBC-AIH重叠综合征患者的预后比单一PBC或单一AIH患者更差。国际上对于PBC-AIH重叠综合征的治疗尚无统一方案，需更大样本量的真实世界研究进行探索。有研究表明,糖皮质激素单药或联合硫嗖噤岭,或二线免疫抑制药物(如吗替麦考酚酯、他克莫司、环抱素A)治疗可改善患者的生物化学应答和预后。三、UDCA应答不完全与新型药物应用PBC的治疗目标是改善肝脏生物化学指标,延缓肝脏疾病进展，防止出现终末期肝病并发症，以及处理如瘙痒和乏力等疾病相关症状。目前PBC的治疗策略是针对胆汁酸代谢的调整，一线治疗药物是UDCA,推荐剂量为1315mgkg-1d-1。UDCA不
11、仅具有针对胆汁酸诱导损伤的胆管上皮细胞的保护特性，提高胆汁酸的转运，还能发挥免疫调节和抗凋亡作用10。UDCA的药物耐受性良好，患者经规范剂量治疗后可有效改善生物化学指标，延缓疾病进展，并提高生存率。然而，30%40%的PBC患者对UDCA单药治疗应答不完全，导致疾病进展风险增加、无肝移植生存率下降。奥贝胆酸是一种核受体法尼醇X受体(farnesoidXreceptorzFXR)激动剂，在2006年获批作为PBC的二线治疗药物，可单药或联合UDCA治疗，FXR的推荐剂量为5-10mgdo一项被称作POISE的临床试验设置主要终点是ALP1.67ULN,结果显示通过奥贝胆酸治疗可使患者ALP水平
12、较入组时下降幅度15%,以及约50%的受试者胆红素水平恢复至正常参考值范围内11。然而，奥贝胆酸可能诱发呈剂量依赖的瘙痒症状，并且可能增加肝脏失代偿的风险，故不适用于进展期肝硬化患者。非笛体类FXR激动剂如tropifexor和Cilofexor可能具有应用前景，因其可减少胆汁酸的合成和摄取,并增加其耦合和转运，从而降低胆汁酸毒性,发挥抗炎和抗纤维化等FXR激动剂的正向治疗作用，同时有可能避免激动G蛋白偶联胆汁酸受体5导致的严重瘙痒等不良反应。过氧化物酶体增殖物激活受体(PeroXiSomeproliferator-activatedreceptor,PPAR)有3种亚型，分别为PPARaPP
13、AR济口PPARo非诺贝特可通过激动PPARo治疗UDCA应答不完全的PBC患者,一项纳入20例UDCA应答不完全的PBC患者的临床研究显示，UDCA联合非诺贝特(160mgd)治疗12个月后可改善患者血清ALPxIgM和促炎因子水平。另一种广泛应用的贝特类药物苯扎贝特可通过同时激动3种PPAR受体亚型发挥类似的作用。一项被称作BEZURSO,为期2年的双盲、随机对照试验共纳入100例UDCA应答不完全的PBC患者，苯扎贝特联合UDCA治疗组患者中30%达到治疗终点,即血生物化学指标(ALP、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、白蛋白和凝血酶原时间)恢复至正常参考值范围内，67%的患者AL
14、P恢复至正常参考值范围内，此外还观察到该组患者的肝脏硬度值下降和瘙痒症状改善12o苯扎贝特的常见不良反应包括肌痛、血肌酢升高和一过，性肝酶升高。布地奈德因其在肝脏极高的首过效应(90%)可减少糖皮质激素的全身不良反应和相关并发症,且同时具有糖皮质激素受体和孕烷X受体双重激动作用。布地奈德和UDCA对胆汁氯化物/碳酸氢盐阴离子交换蛋白2的表达具有协同作用,可促进胆汁湖碳酸氢根的产生，维持胆汁”碳酸氢根伞”的稳定。目前已有的临床研究结果提示布地奈德对于PBC患者并无确切改善生物化学和组织学指标的作用,对于进展期PBC患者甚至可能增加门静脉血栓的发生风险。抗CD20抗体能选择性敲除B淋巴细胞，故可用
15、于治疗淋巴瘤和自身免疫病。多数临床试验仅针对小型的UDCA应答不完全PBC患者队列，研究结果显示部分患者的ALP降低，该药耐受性良好,且约60%的患者在治疗12个月后瘙痒症状改善口引。目前尚需更大队列的临床研究以探索循证证据。四、PBC应答和预后分析早先用于筛选PBC患者进行肝移植的必要性和时机的预后模型如经典的梅奥评分系统于1989年被首次提出，该系统主要纳入患者的生物化学指标和临床变量。随着UDCA这一基石药物在PBC患者中的广泛使用,“UDCA治疗应答”不仅体现在患者肝功能指标的好转,其对患者长期预后也具有重要影响。对UDCA应答不完全和肝硬化是PBC出现并发症的主要危险因素。血清胆红素
16、和ALP水平是PBC预后评估的经典标志物。根据”巴黎11标准，PBC早期患者如满足UDCA治疗1年后血清ALP1.5LN且胆红素水平在正常参考值范围内，则其生存期与健康对照人群并无明显差异14。也有学者提出UDCA治疗6个月时的应答情况具有类似的预测生存期价值。全球PBC研究小组在2020年提出，UDCA治疗1年后，胆红素水平0.6XULN且ALP水平在正常参考值范围内的患者死亡或行肝移植的风险较低15,采用这一更加严苛的标准有望筛选出可能受益于二线治疗方案的PBC患者。早诊早治仍是治疗PBC的关键所在。近年来，肝脏瞬时弹性成像检测和连续性危险系数评分系统（GLOBE和UK-PBC）已广泛应用于PBC患者，特别是对进展期PBC患者进行评估可能有助于进一步分层管理。笔者团队的研究表明,GLOBE和UK-PBC评分系统对我国PBC患者预后也有较高的预测价值（
