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1、血栓性微血管病Thrombotic microangiopathy血栓性微血管病 溶血性尿毒症综合征 血栓性血小板减少性紫癜 恶性高血压 硬皮病肾危象 妊娠肾病 药物性内皮细胞损伤背景 A 16 year old girl anemia,petechiae,fever and renal involvement“Acute febrile pleiochromic anemia withy hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaries”Moschowitz Arch Intern Med 1925;36:89-93 Four
2、 similar cases Anemia and thrombocytopenic purpura Thrombi-agglutinating plateletsBaehr et al.Trans Assoc Am Phys 1936;51:43-58 Thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP)Hemorrhagic diathesis Generalized platelet thrombosisSinger et al.Blood 1947;2:542-554 Thrombotic microangiopathy(TMA)Symmers.Br Med
3、 J 1952;2:897-903 Hemolytic uremic syndrome(HUS)Thrombocytopenia Coombs negative hemolytic anemia Renal failureGasser et al.Schweiz Med Wochenschr 1955;85-905-909HUS血栓性微血管病血栓性微血管病TMATTPH因子因子突变突变硬皮病硬皮病妊娠妊娠恶性恶性高血压高血压血管炎血管炎肿瘤肿瘤/化疗化疗其它其它移植移植 发病机制Triggers of vascular injuryViruses(HIV)Bacterial verotoxin
4、s/endotoxins Antibodies and immune complexesDrugs Congenital predisposing conditionsDecreased C3 levelsDecreased factor H bioavailability/activity Abnormal vWF cleaving protease activitiesvWF gene mutations(?)Loss of endothelial thromboresistanceLeukocyte adhesion to damaged endotheliumComplement co
5、nsumptionEnhanced vascular shear stressAbnormal vWF fragmentation血栓性微血管病（血栓性微血管病（TMA）一、内皮细胞损伤 致病微生物 大肠杆菌 肺炎链球菌 vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏 抗体及免疫复合物 药物大肠杆菌 Verotoxin-producing E.coli(VTEC)感染 E.coli-O157:H7有腹泻、出血性结肠炎的有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS）90%为为VTEC感染感染其中其中70%为为O157:H7VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结
6、肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统HUS产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌 RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原 TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖 正常人存在IgM抗TF抗原的抗体 神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露神经氨酸酶RBC PLT 内皮细胞病内皮细胞病HUSvWF剪切酶 ADAMTS13 a new member of ADAMTS(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs)zinc me
7、talloprotease family 基因定位 9(q34),编码1427aa 调节vWF 活性 ADAMTS13活性低-TTP 自身抗体：见于70%-80%散发TTP 基因突变：12个突变已经被发现Tsai JASN 2003;14:1072-1081抗体及免疫复合物 抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤 同种异体器官移植的急性排异 自身免疫性疾病如SLE 肿瘤诱发的HUS 抗内皮细胞抗体？儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型 可以固定补体特异性自身抗体 ADAMTS-13的自身抗体 散发性TTP/HUS 系统性红斑狼疮 H因子的自身抗体 散发性TTP/HUS药物 抗肿瘤药物
8、Mitomycin（MMC）：2%-10%Bleomycin Cisplatin CysA，FK506 抗血小板药物 Ticlopidine 其它二、内皮细胞损伤的效应 微血管内皮细胞有更多的verotoxin受体，更易造成PLT活化和血栓形成 血小板粘附 白细胞粘附 消耗补体 Von Willebrand Factor（vWF）异常 异常释放：超大分子 降解片段异常 剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点 异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成三、遗传易感性 自1980年，70个家系（140人）：HUS/TTP C3和H因子 补体旁路途径中H因子可抑制补体激活 H因子缺乏：可为常染色体显性或
9、隐性遗传 家族性HUS：C3，H因子 vWF蛋白酶活性异常，如ADAMTS13 降解 正常大小为189、176、140kD 超大分子PLT粘附血栓形成VWF In TTP UL-VWF multimers are observed in TTP The thrombi in TTP are enriched in vwf and platelets VWF is present on the surface of platelets?vwf-platelet binding?Lacked a putative depolymerase or reductase that decreased t
10、he size of VWF ADAMTS13 Regulates the activity of VWF Role of shear stress and ADAMTS13Moake NEJM 2002 Blood,1 march 2003VWF-CP and its inhibitors in other cases Ticlopidine or clopidogrel Marrow or organ transplantation Hellp Sle Total-body irradiation or chemotherapy Cancer HIV Liver disease Physi
11、ological condition肾脏病理-1 肾小球 GBM厚、双轨形成 内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质 管腔狭窄、偶见血栓 可有系膜溶解 儿童肾小球病变重，成人多为小球缺血 小动脉 洋葱皮样改变 节段纤维素样坏死 血管极血管瘤 免疫病理 小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积 超微病理 肾小球毛细血管内皮细胞肿胀 内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质肾脏病理-2硬皮病硬皮病硬皮病硬皮病实验室检查 PLT：2-10万/mm3 Hb100g/L LDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白 破碎RBC Coombs test：阴性 S.Pneumoniae相关HUS
12、例外 D+HUS：WBC、核左移临床表现 Verotoxin相关的典型HUS 不典型HUS 急性TTP 复发性TTP、家族性TTP/HUSVerotoxin相关的典型HUS 多由E.coli O157:H7感染 感染源：未煮熟的牛肉 流行性 与年龄相关：5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万 D+HUS 90%可以完全恢复 便培养E.coli O157:H7阳性不典型HUS 与D+HUS不同 严重胃肠道症状 急性无尿 恶性高血压 50%ESRD 儿童S.Pneumoniae相关HUS急性TTP 突发神经症状 紫癜 发烧治疗 冰冻血浆疗法 非典型或成人HUS 针对各种类型的治疗 治疗过程
13、由PLT和LDH监测Prevent or limit the cascade of that cause intravascular thrombosis and tissue injuryVerotoxin相关的典型HUS（D+HUS）血浆治疗：不必要 抗肠动力剂中毒性巨结肠 抗菌素治疗VTEC感染 使严重HUS的危险增加17倍 已经形成的verotoxin从细菌的释放增加 造成肠道E.coli O157:H7优势 部分抗菌药可以诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平如何阻断verotoxin到脏器？Synsorb-PK 合成的具有重复碳水化合物决定基胶体硅 口服结合veroto
14、xin的树脂 重组改良的E.coli 有类似verotoxin的受体 口服吸收和中和verotoxin STARFISH 单价水溶性碳水化合物配基 捕捉所有2种verotoxin的5种亚单位VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统TMASynsorb-PKRM-E.coliSTARFISHSTARFISH非典型HUS 血浆疗法 首选 禁用于S.Pneumoniae相关HUS 正常人血浆有抗TF抗原的抗体 S.Pneumoniae相关HUS 抗生素 洗涤RBC 激素？急性TTP 血浆疗法首
15、选 心肾功能差者输注时应注意负荷过重 输血小板降低存活率和恢复的时间 仅危及生命的出血才能考虑血浆抵抗的TMA 成分血浆治疗 冷沉淀去除大分子vWF多聚体、纤维蛋白原、纤连蛋白 脾切除无益 双肾切除 2周内其它方法均无效继发性TMA 妊娠相关的TMA HIV相关的TMA 肿瘤/化疗相关TMA 移植相关TMA 复发（recurrent）新发（de novo）：急排、CysA、FK506妊娠相关的TMA TTP HUS HELLP综合征 Hemolysis，elevated levels of liver enzymes and low platelet count血小板计数、LDH、破碎RBCT
16、MA妊娠前2/3神经症状正常抗凝血酶III正常转氨酶妊娠后1/3高血压抗凝血酶III下降转氨酶升高蛋白尿产后6月内严重高血压血肌酐升高严重先兆子痫严重先兆子痫HELLP综合征综合征HUSTTP1。血浆置换、推迟分娩2。分娩可作为补救方案1。分娩2。分娩后48-72小时不 恢复可用血浆治疗血浆置换降血压治疗肾衰竭多预后良好如分娩及时多预后良好多遗留肾脏损害HELLP综合征 诊断 溶血：破碎RBC，LDH600u/L GPT70u/L PLT10万/mm3 治疗 终止妊娠是唯一选择：5%无效 肼苯哒嗪/双肼苯哒嗪：首选降压药 硫酸镁：惊厥、抽搐 腹透-ARF PLT2万/mm3，可输注血小板 分娩后48-72小时无效，血浆置换妊娠肾病妊娠肾病妊娠肾病妊娠肾病结 论 TMA是多种不同病因构成的临床病理综合征 发病机理既不完全相同，也存在共同通路 治疗应尽可能针对病因，个体化
