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1、造血干细胞的发育调控造血干细胞的发育调控 研究方向研究方向1 1：造血发育调控：造血发育调控研究方向研究方向2 2：白血病治疗的分子机制研究：白血病治疗的分子机制研究 造血（造血（hematopoiesis）造血干细胞造血干细胞(hematopoietic stem cell)分化为分化为早期祖细胞早期祖细胞(primitive progenitor cell)，经大量增，经大量增殖分化成为晚期祖细胞殖分化成为晚期祖细胞(late progenitor cell)，然，然后再分化为具有特异形态的、骨髓中不同系别的后再分化为具有特异形态的、骨髓中不同系别的前体细胞前体细胞(precursor c
2、ell)，最后分化成为各类具，最后分化成为各类具有生理功能的血细胞的整个过程称为有生理功能的血细胞的整个过程称为“造血造血”。骨髓中各类前体细胞是各系祖细胞分骨髓中各类前体细胞是各系祖细胞分化走向成熟的过渡形态。化走向成熟的过渡形态。造血不包括成熟血细胞在体内储存、造血不包括成熟血细胞在体内储存、释放、分配和凋亡的过程。释放、分配和凋亡的过程。第一节第一节 造血器官造血器官 人体的造血器官是生成血液的器官。人体的造血器官是生成血液的器官。起源于起源于中胚叶中胚叶，主要包括，主要包括骨髓、胸腺、骨髓、胸腺、淋巴结、淋巴结、肝脏肝脏和和脾脾等。等。造血过程分为造血过程分为胚胎期造血胚胎期造血和和出
3、生后造血。出生后造血。一、胚胎期造血器官一、胚胎期造血器官 人类的血液细胞首先在卵黄囊中形成，肝、人类的血液细胞首先在卵黄囊中形成，肝、脾、胸腺和骨髓均参与造血脾、胸腺和骨髓均参与造血 根据发育过程中造血中心的转移，胚胎期根据发育过程中造血中心的转移，胚胎期造血分为三个时期：造血分为三个时期：卵黄囊造血期卵黄囊造血期 、肝造血期、肝造血期 、骨髓造血期、骨髓造血期 1.卵黄囊造血期卵黄囊造血期（中胚叶造血期）（中胚叶造血期）始于人胚胎始于人胚胎3周周左右，卵左右，卵黄囊壁上的黄囊壁上的中胚层细胞中胚层细胞开开始分化聚集成团，称为始分化聚集成团，称为血血岛岛（blood island）。血岛）。
4、血岛是人类最初的造血中心。是人类最初的造血中心。血岛外周的细胞分化为血岛外周的细胞分化为血管内皮细胞。血管内皮细胞。血岛中央的细胞形成血岛中央的细胞形成多能造血干细胞多能造血干细胞，继，继尔分化成尔分化成幼稚红细胞幼稚红细胞，以后大量的多能造，以后大量的多能造血干细胞迁移至肝、脾、骨髓和淋巴组织血干细胞迁移至肝、脾、骨髓和淋巴组织继续增殖、分化为继续增殖、分化为干细胞干细胞。胚胎胚胎 2个月后，卵黄囊逐渐退化、萎缩，个月后，卵黄囊逐渐退化、萎缩，被肝、脾取代其造血功能。被肝、脾取代其造血功能。2肝造血期肝造血期 始于胚胎第始于胚胎第6周，是卵黄囊血岛的造血干周，是卵黄囊血岛的造血干细胞移植到肝
5、脏的结果，以造细胞移植到肝脏的结果，以造红细胞红细胞为主，为主，后期可生成后期可生成粒细胞粒细胞和和巨核细胞巨核细胞。肝脏是胚胎肝脏是胚胎25个月的造血中心，持续至个月的造血中心，持续至第第7个月时，逐渐被骨髓造血替代。个月时，逐渐被骨髓造血替代。此外脾、胸腺、淋巴结等也参与造血。此外脾、胸腺、淋巴结等也参与造血。3骨髓造血期骨髓造血期 自胚胎第自胚胎第14周周骨髓开始造血，骨髓开始造血，5个月个月以后成为胚胎以后成为胚胎期的造血中心。期的造血中心。骨髓中的造血干细胞来源于骨髓中的造血干细胞来源于肝肝、脾脾，可维持终生。，可维持终生。胚胎期的骨髓主要生成胚胎期的骨髓主要生成红细胞红细胞、粒细胞
6、粒细胞和和巨核细巨核细胞胞，也生成，也生成淋巴细胞淋巴细胞和和单核细胞单核细胞。胚胎期造血的三个时期不能截然胚胎期造血的三个时期不能截然分开，此消彼长，互为交错。分开，此消彼长，互为交错。二、出生后造血二、出生后造血 出生后造血主要靠出生后造血主要靠骨髓骨髓。在正常情况下骨髓是唯一能产生红细胞、在正常情况下骨髓是唯一能产生红细胞、粒细胞和血小板的场所，也生成淋巴细胞粒细胞和血小板的场所，也生成淋巴细胞和单核细胞。和单核细胞。脾脾和和淋巴结淋巴结为终生制造为终生制造淋巴细胞淋巴细胞的器官。的器官。1骨髓骨髓 骨髓是位于骨髓腔内的海绵样胶状组织，有骨髓是位于骨髓腔内的海绵样胶状组织，有红骨髓红骨髓
7、和和黄骨髓黄骨髓之分。之分。婴幼儿的骨髓几乎都参与造血，即全为红骨髓。婴幼儿的骨髓几乎都参与造血，即全为红骨髓。约从约从5岁开始，长骨的髓腔内出现脂肪细胞，随年龄岁开始，长骨的髓腔内出现脂肪细胞，随年龄增长，长骨远端的红骨髓转化为黄骨髓。增长，长骨远端的红骨髓转化为黄骨髓。成人的红骨髓和黄骨髓约各占成人的红骨髓和黄骨髓约各占50%，但黄骨髓仍有造，但黄骨髓仍有造血潜能，当机体需要时又血潜能，当机体需要时又转变转变为红骨髓而参与造血。为红骨髓而参与造血。2.淋巴器官淋巴器官 分为分为中枢淋巴器官中枢淋巴器官和和周围淋巴器官周围淋巴器官。中枢淋巴器官中枢淋巴器官主要包括主要包括胸腺胸腺和和骨髓骨髓
8、，主导，主导淋巴细胞的产生、增殖、分化和成熟。淋巴细胞的产生、增殖、分化和成熟。周围淋巴器官周围淋巴器官主要包括主要包括淋巴结、脾、肠粘淋巴结、脾、肠粘膜相关淋巴组织膜相关淋巴组织等，是淋巴细胞聚集和免等，是淋巴细胞聚集和免疫应答发生的场所。疫应答发生的场所。3.髓外造血髓外造血 正常情况下，胎儿出生正常情况下，胎儿出生2个月以后，骨髓以个月以后，骨髓以外的组织如肝、脾淋巴结等不再制造红细外的组织如肝、脾淋巴结等不再制造红细胞、粒细胞和血小板。胞、粒细胞和血小板。但在某些病理情况下，如骨髓纤维化、骨但在某些病理情况下，如骨髓纤维化、骨髓增生性疾病及某些贫血，这些组织又恢髓增生性疾病及某些贫血，
9、这些组织又恢复造血功能（常可导致相应器官肿大），复造血功能（常可导致相应器官肿大），称为髓外造血。称为髓外造血。一、造血细胞的生长发育一、造血细胞的生长发育 是一个连续不断的复杂过程，造血器官是一个连续不断的复杂过程，造血器官内的各种造血细胞在造血微环境中通过细胞内的各种造血细胞在造血微环境中通过细胞与细胞之间相互作用，在各种细胞因子的诱与细胞之间相互作用，在各种细胞因子的诱导下，按一定的规律发育成为各种成熟的血导下，按一定的规律发育成为各种成熟的血细胞，然后释放入血循环中。细胞，然后释放入血循环中。第二节第二节 造血造血干干/祖祖细胞的生长发育、细胞的生长发育、特性以及特性以及造血调控造血调
10、控（一）基本过程（一）基本过程 造血细胞的生长发育包括造血细胞的生长发育包括增殖、分化、成增殖、分化、成熟熟和和释放释放四个方面。四个方面。多种调节因素控制该过程，维持血细胞数多种调节因素控制该过程，维持血细胞数量和质量稳定。量和质量稳定。造血细胞的增殖（造血细胞的增殖（proliferation）是指血细胞通过分裂而使其数量增加的是指血细胞通过分裂而使其数量增加的过程。有丝分裂是造血细胞的主要增殖方式。过程。有丝分裂是造血细胞的主要增殖方式。造血细胞的分化（造血细胞的分化（differentiation）细胞发育过程中失去某些潜能而获得新功能细胞发育过程中失去某些潜能而获得新功能的过程，即由
11、多潜能转变为单潜能的过程。的过程，即由多潜能转变为单潜能的过程。分裂后的细胞在形态和功能上产生新的特征，分裂后的细胞在形态和功能上产生新的特征，分化过程是不可逆的分化过程是不可逆的。造血细胞的成熟（造血细胞的成熟（maturation）造血干细胞定向分化，从原始经幼稚到成熟造血干细胞定向分化，从原始经幼稚到成熟细胞的发育过程。血细胞越成熟其形态越易细胞的发育过程。血细胞越成熟其形态越易辨认，功能也日趋完善。成熟的血细胞在骨辨认，功能也日趋完善。成熟的血细胞在骨髓内通过髓内通过“髓血屏障髓血屏障”释放入血循环中。释放入血循环中。（二）造血细胞生长发育阶段（二）造血细胞生长发育阶段 根据造血细胞的
12、功能和形态特征，造血细胞根据造血细胞的功能和形态特征，造血细胞生长发育阶段可分为：生长发育阶段可分为：造血干细胞、造血干细胞、造血祖细胞、造血祖细胞、原始及幼稚细胞原始及幼稚细胞造血干造血干细胞阶细胞阶段段造血祖造血祖细胞阶细胞阶段段原始原始及幼及幼稚细稚细胞阶胞阶段段成成熟熟细细胞胞二、造血干祖细胞二、造血干祖细胞 干细胞（干细胞（stem cell）是具有自我复制和多向分是具有自我复制和多向分化能力的细胞。化能力的细胞。早期胚胎中的原始生殖细胞即胚胎干细胞，具早期胚胎中的原始生殖细胞即胚胎干细胞，具有广泛的发育和分化潜能，称为有广泛的发育和分化潜能，称为全能干细胞全能干细胞（totipot
13、ent hematopoietic stem cell，THSC）。）。胚胎干细胞分化为各类组织干细胞，造血组织胚胎干细胞分化为各类组织干细胞，造血组织中存在造血干细胞、血管干细胞和间质干细胞。中存在造血干细胞、血管干细胞和间质干细胞。（一）造血干细胞（一）造血干细胞 造血干细胞造血干细胞又称又称多能干细胞多能干细胞，由中胚层细胞，由中胚层细胞分化而来，是各种血细胞的始祖，具有高度分化而来，是各种血细胞的始祖，具有高度自我更新、多向分化和增殖能力，并且在造自我更新、多向分化和增殖能力，并且在造血组织中含量极少，其形态酷似小淋巴样细血组织中含量极少，其形态酷似小淋巴样细胞而难以辨认。胞而难以辨认
14、。1.造血干细胞的基本特征造血干细胞的基本特征 （1）自我更新）自我更新 即细胞通过有丝分裂产生的两个子代细即细胞通过有丝分裂产生的两个子代细胞与亲代细胞具有相同的特征。造血干细胞胞与亲代细胞具有相同的特征。造血干细胞的自我更新是维持其数量平衡的基础，亦称的自我更新是维持其数量平衡的基础，亦称自我维持自我维持。高度的自我更新能力是造血干细。高度的自我更新能力是造血干细胞最基本的生物学特征之一。胞最基本的生物学特征之一。（2）造血干细胞静止状态造血干细胞静止状态 干细胞干细胞95%以上细胞处于以上细胞处于G0期静止状期静止状态，不进行态，不进行DNA合成和有丝分裂，当机体合成和有丝分裂，当机体发
15、生缺氧、感染、失血和创伤等应激状态发生缺氧、感染、失血和创伤等应激状态时，干细胞从静止进入增殖的数量增加，时，干细胞从静止进入增殖的数量增加，以满足机体对造血的需求。以满足机体对造血的需求。（3）造血干细胞全能性（造血干细胞全能性（多向分化）多向分化）分化是分化是不可逆不可逆的，一旦定向分化为某种祖细的，一旦定向分化为某种祖细胞，就不可能再变成其它的祖细胞。胞，就不可能再变成其它的祖细胞。造血干细胞在特定的条件下可以分化成造血干细胞在特定的条件下可以分化成红细胞、粒细胞、单核细胞、血小板、组织红细胞、粒细胞、单核细胞、血小板、组织嗜碱细胞、嗜碱细胞、T淋巴细胞、淋巴细胞、B淋巴细胞及自然杀淋巴
16、细胞及自然杀伤细胞等的祖细胞。伤细胞等的祖细胞。（4）造血干细胞不均一性造血干细胞不均一性 造血干细胞有增殖态与静止态之分，造血干细胞有增殖态与静止态之分，并且不断地在静止和增殖态之间转换。造并且不断地在静止和增殖态之间转换。造血干细胞代龄（有丝分裂的次数）不同构血干细胞代龄（有丝分裂的次数）不同构成了干细胞群体的代龄结构，形成干细胞成了干细胞群体的代龄结构，形成干细胞不均一性。不均一性。2造血干细胞检测造血干细胞检测 单个细胞在生物体内有能力长期重建造血是单个细胞在生物体内有能力长期重建造血是判断该细胞为造血干细胞的判断该细胞为造血干细胞的“金标准金标准”。造血干细胞的数量极少，形态上不能区别，造血干细胞的数量极少，形态上不能区别，干细胞抗原性弱，仅有很少表面抗原。干细胞抗原性弱，仅有很少表面抗原。（1）脾集落测试法）脾集落测试法 1961年年Till等首先采用体内试验小鼠脾集落形成间接证明等首先采用体内试验小鼠脾集落形成间接证明了造血干细胞的存在：了造血干细胞的存在：将受体小鼠以致死剂量射线照射后，破坏全部造血细胞，将受体小鼠以致死剂量射线照射后，破坏全部造血细胞，再输以供体骨髓或
