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1、遗传病和人类基因组计划遗传病和人类基因组计划遗传病的特征和分类遗传病的特征和分类1、第一例遗传病的发现、第一例遗传病的发现1902 年英国医生加洛特年英国医生加洛特（A.Garrod）从家族病史，发现并）从家族病史，发现并研究了第一例遗传病研究了第一例遗传病尿黑酸症，尿黑酸症，并发现该病在家族中的遗传遵循孟德并发现该病在家族中的遗传遵循孟德尔规律，是由单个隐性基因控制的。尔规律，是由单个隐性基因控制的。尤其难得的是，加洛特预测，尿尤其难得的是，加洛特预测，尿黑酸病病人缺乏黑酸病病人缺乏一种酶一种酶，而正常，而正常人有，加洛特把这种遗传病症状人有，加洛特把这种遗传病症状称为称为“先天性代谢差错先
2、天性代谢差错”。后来的研究证明加洛特的预见是后来的研究证明加洛特的预见是对的。对的。加洛特的工作推动了对一系列遗传病的加洛特的工作推动了对一系列遗传病的发现发现当时，对遗传病的认识是：由于某个基因的缺失、突变或异常，导致一定病症的出现。可以遗传给下一代子女。这类病的遗传遵循孟德尔规律。2、遗传病的类型和特征、遗传病的类型和特征 迄今已记录的遗传病有 6000 多种，找到了 200 多个与遗传病有关的基因。根据基因的位置与病症，把单基因遗传病分为三类：o类型类型 基因在常染基因在常染 基因在常染基因在常染 基因在基因在X染染 色体（隐性）色体（隐性）色体（显性）色体（显性）色体色体 只有在父母均
3、只有在父母均 父母一方有父母一方有 母母/女女 常常是常常是 特特 携带缺陷基因携带缺陷基因 病症，子女病症，子女 缺陷基因携缺陷基因携 情况下，子女情况下，子女 出现病症的出现病症的 带者。带者。征征 才可能表现病才可能表现病 概率为概率为 50，病症更多出病症更多出 症。症。现在儿子身上。现在儿子身上。病病 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 亨廷顿氏病亨廷顿氏病 血友病血友病 （PKU）例例 纤维性囊泡化纤维性囊泡化(CF)家族性高胆固家族性高胆固 红绿色盲红绿色盲 醇血症醇血症 肌营养不良症肌营养不良症 镰刀状贫血症镰刀状贫血症 几种单基因遗传病几种单基因遗传病苯病酮尿症（苯病酮尿症（PKU）亦是苯
4、丙氨酸代谢紊乱病症。但是疾病后果的严重程度远大于尿黑酸症。因为脑发育受阻，严重脑力呆滞，智商 050。白化病白化病 是苯丙氨酸代谢途径中又一种“遗传病”。也是常染色体隐性遗传。镰刀状贫血症镰刀状贫血症 由于红血球不正常带来严重后果。问题在于血红蛋白-链 一个谷氨酸残基变成了缬氨酸残基。图图1图图2图图3亨廷顿氏病亨廷顿氏病o是一种神经症状疾病，患者出现不由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常，直至行动失控、致死。oNancy Wexler 领导的研究组在委内瑞拉西北一个小山村里进行调查并作出富有成效的研究。o最终找到缺陷基因位于4号染色体。此基因包含一段 CAG 重复序列，相当于谷氨酸重复序列。正
5、常基因含1034 个 CAG 拷贝，病人含 40 以上甚至 100 个拷贝。o亨廷顿氏病是第一个被发现的显性遗传病。家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 这种病的患者身体内，编码低密度脂蛋白(LDL)受体的基因突变。o LDL受体分布在细胞表面，功能是把血流中的 LDL 吸收到细胞中来。LDL 受体蛋白失去功能，便形成高胆固醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。血友病血友病 患者表现为血凝过程受阻，常常在有伤口时，患者表现为血凝过程受阻，常常在有伤口时，出血不止。出血不止。o 血凝机制血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应。涉及十个左右凝血因子。其中凝级联反应。
6、涉及十个左右凝血因子。其中凝血因子血因子 和和 位于位于染色体上。血友病染色体上。血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是基因位于所以血友病是基因位于 X染色体的隐性基染色体的隐性基因遗传病。因遗传病。血友病家族的一个著名的例子是英国维多利亚女王（18191901）家族。维多利亚女王身上的血友病缺陷基因使凝血因子失活通过皇族通婚，传递到普鲁士皇室，西班牙王室和俄罗斯王室。常染色体显性常染色体隐性X-染色体隐性遗传病对人类健康的影响到底有多大？遗传病对人类健康的影响到底有多大？（1）单基因遗传病的患者在人群中比单基因遗传病的患者在人群中比例不
7、高。例不高。以上所说的遗传病都属于单基因遗传以上所说的遗传病都属于单基因遗传病。即病因明确地在于一对基因的突病。即病因明确地在于一对基因的突变或缺陷。单基因遗传病的发病率较变或缺陷。单基因遗传病的发病率较低，几百分之一至几万分之一。低，几百分之一至几万分之一。多基因遗传病：多基因遗传病：有的病受几对基因控制，这类遗传病发病有的病受几对基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。环境影响。相当一部分常见病或多发病，如：糖尿病、相当一部分常见病或多发病，如：糖尿病、高血压、神经分裂症、支气管哮喘等，都高血压、神经分裂症、支气管哮喘等，都
8、属多基因遗传病。属多基因遗传病。遗传病还有两个类型：遗传病还有两个类型：染色体病：染色体病：由于染色体畸变，包括染色体数目或结由于染色体畸变，包括染色体数目或结构改变所致的遗传病，称为染色体病。构改变所致的遗传病，称为染色体病。这种疾病已记录有这种疾病已记录有 500 多种，其中，性多种，其中，性染色体异常占染色体异常占 75，常染色体异常占，常染色体异常占 25。如：。如：先天愚型病先天愚型病是因为有三条是因为有三条 21 号染色体所致。号染色体所致。o因为有环境因素的影响，包括：饮食、妊娠、创伤、情绪等，于是，遗传的影响程度不一，被称为“遗传易感性”。o随着医学的进步，对人类威胁随着医学的
9、进步，对人类威胁很大或引起婴儿死亡率甚高的很大或引起婴儿死亡率甚高的许多传染病，如：鼠疫、天花许多传染病，如：鼠疫、天花等已得到控制。代谢疾病，器等已得到控制。代谢疾病，器质性疾病和遗传病对人类健康质性疾病和遗传病对人类健康的影响的影响相对的增长相对的增长。o加上，医学生物学研究的深入，加上，医学生物学研究的深入，使越来越多的代谢疾病和器质使越来越多的代谢疾病和器质性疾病中遗传因素被揭示出来，性疾病中遗传因素被揭示出来，归入多基因遗传病，所以遗传归入多基因遗传病，所以遗传病对人类健康的威胁益凸现出病对人类健康的威胁益凸现出来。来。二、遗传病的诊断和治疗二、遗传病的诊断和治疗1、遗传病的诊断有三
10、个层次、遗传病的诊断有三个层次（1）检查特征的异常代谢成份）检查特征的异常代谢成份 如：如：镰刀状贫血病镰刀状贫血病 血红蛋白血红蛋白 血友病血友病 凝血因子凝血因子（2）调查家族病史，以查明遗传病的遗）调查家族病史，以查明遗传病的遗传特征传特征 3）检查异常基因是遗传病确证的关键步骤。RFLP 技术的应用，使异常基因的检查有可能从研究实验室进入医院。2.限制性内切酶图谱多态性技术（限制性内切酶图谱多态性技术（RFLP）基因突变后，使限制性内切酶切点基因突变后，使限制性内切酶切点改变，导致电泳条带的改变。改变，导致电泳条带的改变。在在 RFLP 实际操作实际操作中，还是要使中，还是要使用放射性
11、探针。用放射性探针。3、遗传病的治疗、遗传病的治疗 遗传病的治疗分为三个层次：遗传病的治疗分为三个层次：（1）生理水平的治疗）生理水平的治疗对症治疗对症治疗 如：如：苯丙酮尿症苯丙酮尿症限制膳食中苯丙氨酸含量限制膳食中苯丙氨酸含量 白白 化化 病病戴帽子和墨镜戴帽子和墨镜2）蛋白质水平治疗）蛋白质水平治疗向病人体内补充缺失的蛋白质。向病人体内补充缺失的蛋白质。如：血友病补充凝血因子如：血友病补充凝血因子。有时，补充必要的酶也很起作用。有时，补充必要的酶也很起作用。纤维性囊泡化病（纤维性囊泡化病（CF）是美国白色人种是美国白色人种中较为常见的遗传病。病儿从肺、胰腺中较为常见的遗传病。病儿从肺、胰
12、腺等处分泌粘液，阻碍呼吸、消化等功能。等处分泌粘液，阻碍呼吸、消化等功能。5岁前可能因呼吸阻碍致死。岁前可能因呼吸阻碍致死。3、遗传病的治疗、遗传病的治疗（3）基因治疗）基因治疗 遗传病的根治应该是基因治疗，遗传病的根治应该是基因治疗，但是基因治疗的难度很高。但是基因治疗的难度很高。1990 年第一例基因治疗临床试年第一例基因治疗临床试验使腺苷酸脱氨酶（验使腺苷酸脱氨酶（ADA）基因进入）基因进入骨髓细胞，再送回病人体内，治疗严骨髓细胞，再送回病人体内，治疗严重重综合免疫缺失症综合免疫缺失症（SCID）获得初步）获得初步效果。效果。3、遗传病的治疗、遗传病的治疗o严重综合免疫缺失症严重综合免疫
13、缺失症（SCID）患儿从出生时）患儿从出生时起就必须生活在隔离室中。起就必须生活在隔离室中。实施基因治疗的实施基因治疗的必要步骤必要步骤如下：如下：n 找到致病基因找到致病基因 n 克隆得到大量与致病基因相克隆得到大量与致病基因相 n 应的应的 正常基因正常基因 n 采取适当方法把正常基因放回采取适当方法把正常基因放回 n 到到 病人身体内去病人身体内去 n 进入体内的正常基因应正常表达进入体内的正常基因应正常表达三、人类基因组计划三、人类基因组计划 1、人类基因组计划的启动、人类基因组计划的启动1986 年诺贝尔奖获得者年诺贝尔奖获得者R.Dulbecco提出人类基因组计提出人类基因组计划划
14、测出人类全套基因组的测出人类全套基因组的 DNA 碱基碱基序列（序列（1n:3 X 109 bp）美国政府决定于美国政府决定于 1990年正式启动年正式启动HGP，预计用预计用 15 年时间，投入年时间，投入 30 亿美元，完亿美元，完成成 HGP。由国立卫生研究院和能源部共同组成由国立卫生研究院和能源部共同组成“人类人类基因组研究所（基因组研究所（NHGRI）”逐渐地，逐渐地，HGP 扩展为多国协作计划。参与扩展为多国协作计划。参与者包括：欧共体、日本、加拿大、俄罗斯、者包括：欧共体、日本、加拿大、俄罗斯、巴西、印度和中国等国的科学家。巴西、印度和中国等国的科学家。2、人类基因组计划的进展状
15、况、人类基因组计划的进展状况（1）截至）截至 1998 年年 10 月，完成月，完成 1.8 X 108bp，占占 计划的计划的 6。（2）完成一系列模式生物全基因组测）完成一系列模式生物全基因组测定。定。这些这些模式生物全基因组模式生物全基因组测定的完测定的完成有重大理论与现实意义。成有重大理论与现实意义。理论意义理论意义酵母酵母第一次揭示真核生物全基因组。第一次揭示真核生物全基因组。已大致确定：已大致确定：5885 个编码蛋白基因个编码蛋白基因 140 个个 rRNA 基因基因 40 个个 SnRNA 275 个个 tRNA 基因基因 实践意义实践意义病源微生物病源微生物病理机制病理机制
16、药物、疫苗药物、疫苗（3）DNA 测序技术飞速提高测序技术飞速提高 1998.5.9 J.C.Venter 等宣布，等宣布，组建商组建商业公司，投入业公司，投入 3 亿美元，亿美元，3 年内完成。年内完成。o接着又有若干家公司成立，总共投入资接着又有若干家公司成立，总共投入资金约几十亿美元，形成金约几十亿美元，形成“公公”“”“私私”并并进进 格局格局o2000.6 完成并公布人类基因组完成并公布人类基因组工作草图。工作草图。o2001 年年2月月16日日，人类基因组计，人类基因组计划（划（HGP）完成）完成o 同时发表两套报告同时发表两套报告 Science,Vol.291,No.5507 Nature,Vol.409,p.860 Celera 等的论文等的论文 （Science,2001,291:1304-1351）3、对人基因组计划的质疑花这样大力气集中做一件事是否值得？是否冲击了生命科学其他重要问题的 研究？4、人类基因组计划的重大影响、人类基因组计划的重大影响（1）在）在 HGP推动下，世界大公推动下，世界大公司投入生物技术意向剧增。司投入生物技术意向剧增。（2）推动新学科兴
