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1、从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系险的关系Shaw JE,et al.Diabetologia 42:1050,1999Resnick HE,et al.Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E,et al.Diabetes Care 21:1236,1998Genuth S,et al.Diabetes Care.2003;26(11):3160-7.IFH-Isolated Fasting Hyper-glycemiaCHI-IFG Isolated Impaired Fasting Gluco
2、seIFG+IGTIPHIsolated Post-ChallengeHyper-glycemiaIsolated Impaired GlucoseToleranceFPG(mmol/L)OGTT 2小时血糖小时血糖(mmol/L)7.07.8 11.1Combined HyperglycemiaI-IGT6.1 5.6Euglycemia从从2 2型糖尿病的发生看胰岛素抵抗的过程型糖尿病的发生看胰岛素抵抗的过程Adapted from International Diabetes Center(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖肥胖 糖尿病诊断糖尿病诊断 未控制的高血糖未
3、控制的高血糖 050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）糖尿病病史（年）血糖血糖(mg/dL)相对功能相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平50100150200250300350空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖Ferrannini E,DeFronzo RA.et al.J Clin Endocrinol Metab.2005;90(1):493-500.肥胖肥胖NGT阶段阶段 细胞葡萄糖敏感性细胞葡萄糖敏感性和和组织胰岛素敏感性组织胰岛素敏感性即即已显著下降已显著下降Ferrannini E,DeFronzo RA.et al.J Cl
4、in Endocrinol Metab.2005;90(1):493-500.腹型肥胖腹型肥胖BP HDLC TG IFG&糖尿病糖尿病 OGTT胰岛素抵抗胰岛素抵抗CRP脂联素脂联素微量白蛋白尿微量白蛋白尿PAI1ApoB小而密小而密LDLC临床代谢综合征（临床代谢综合征（根据根据IDF定义）定义）胰岛素抵抗根据HOMA、正糖钳夹、空腹胰岛素水平等进行判定从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系险的关系Brownlee M.Nature.2001,13;414(6865):813-20.过量的过氧化物抑制了催化糖分解的过量的过氧化物抑制了催化糖
5、分解的GAPDH(GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。6-6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径,此时细胞内二羟丙酮（此时细胞内二羟丙酮（DHAPDHAP）转变为二酯酰）转变为二酯酰甘油（甘油（DAGDAG）增加，激活）增加，激活PKCPKC；丙糖过多转化为；丙糖过多转化为AGEAGE的前体甲基乙二醛；的前体甲基乙二醛；丙丙 酮酮 醛醛二磷酸甘油二磷酸甘油三磷酸甘油醛三磷酸甘油醛6 6磷酸葡糖胺磷酸葡糖胺山梨醇山梨醇果糖果糖N N乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺 丙酮酸丙酮酸 乳酸乳酸
6、Brownlee M.Nature.2001,13;414(6865):813-20.细胞浆细胞浆高血糖ROS PARP细胞核细胞核磷酸甘油醛脱氢酶磷酸甘油醛脱氢酶GAPDH AGEAGE形成形成 己糖胺通路活性己糖胺通路活性 血管并发症血管并发症多元醇通路多元醇通路 活活性性 PKCPKC激活激活 NF-NF-B B Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004线粒体线粒体Antonio Ceriello，ATVB.2004;24:816营养过量摄入营养过量摄入缺乏运动缺乏运动细胞内葡萄糖细胞内葡萄糖和和FFA超载超载
7、线粒体内氧化应激线粒体内氧化应激内皮细胞内皮细胞受损受损肌肉、脂肪组织肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗胰岛素抵抗2型糖尿病型糖尿病(DM)细胞胰岛素细胞胰岛素分泌减少分泌减少代谢综合征代谢综合征心血管事件心血管事件 糖耐量低减糖耐量低减(IGT)过度热量摄入过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激细胞氧化应激细胞氧化应激功能降低，发生糖尿病功能降低，发生糖尿病肌肉、脂肪组织氧化应激肌肉、脂肪组织氧化应激胰岛素抵抗胰岛素抵抗内皮细胞氧化应激内皮细胞氧化应激内皮功能失调内皮功能失调 动脉粥样硬动脉粥样硬化，发生心血管疾病化，
8、发生心血管疾病3 3者之间的互动加重损害者之间的互动加重损害Antonio Ceriello，ATVB.2004;24:816炎症炎症炎症炎症PI-3KMAPKShc激活激活Ras/Rho细胞增殖细胞增殖代谢作用代谢作用eNOS生成生成VSMC分化分化其它生长因子其它生长因子AngIRIR高胰岛素血症高胰岛素血症胰岛素受体胰岛素受体 ob/ob 小鼠的特点小鼠的特点隐性遗传隐性遗传-瘦素缺乏瘦素缺乏食欲亢进食欲亢进高效代谢高效代谢胰岛素抵抗胰岛素抵抗神经内分泌障碍神经内分泌障碍 重组瘦素治疗的效果重组瘦素治疗的效果治疗前治疗前:2.5岁岁 治疗后治疗后大多数肥胖的人瘦素水平升高而且没大多数肥胖
9、的人瘦素水平升高而且没有明确的遗传损伤有明确的遗传损伤 血清瘦素水平血清瘦素水平（ng/ml)体脂含量（体脂含量（%）瘦素信号转导瘦素信号转导 LRbJAK2Tyr985Tyr1138肥胖肥胖细胞质细胞质JAK2Tyr985Tyr1138SHP2ERKPOMCAgRP细胞核细胞核STAT3LL神经肽神经肽基因表达基因表达PI3 激酶激酶细胞膜细胞膜SOCS3 对抗瘦素和胰岛素的信号对抗瘦素和胰岛素的信号瘦素瘦素受体受体胰岛素胰岛素受体受体瘦素瘦素胰岛素胰岛素细胞因子细胞因子抵抗素抵抗素FFAJAK2SOCS3(-)(-)IRSP13KERKSTATSTATP13KERK消瘦消瘦肥胖肥胖女性女性
10、男性男性炎症炎症1型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病PPAR 激动剂治疗激动剂治疗脂肪营养障碍脂肪营养障碍心血管疾病心血管疾病胰岛素敏感胰岛素敏感胰岛素抵抗胰岛素抵抗3q27 易感性位点与易感性位点与 X综合征相关综合征相关脂联素基因突变脂联素基因突变/多态性与糖尿病有关多态性与糖尿病有关脂毒性脂毒性 高脂摄入高脂摄入脂肪细胞功能异常脂肪细胞功能异常血血FFAFFA升高升高 肝脏肝脏TGTG增加增加肝糖异生和肝糖输出增加肝糖异生和肝糖输出增加骨骼肌骨骼肌TGTG增加增加葡萄糖利用下降葡萄糖利用下降胰腺胰腺TGTG沉积，沉积，细胞凋亡细胞凋亡胰岛素抵抗胰岛素抵抗细胞分泌胰岛素异常细胞分泌胰岛素异
11、常糖尿病糖尿病从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系险的关系Stratton,et al.UKPDS 35.BMJ 2000;321:405-12观察性研究观察性研究血糖与心肌梗死的关系具有阶段性血糖与心肌梗死的关系具有阶段性0204060800 567891011心肌梗死心肌梗死平均平均 HbA1c(%)Incidence per1000 patient-years心血管死亡危险与餐后血糖具有线性曲线关系心血管死亡危险与餐后血糖具有线性曲线关系Tuomilehto J.Diabetes Care.2003 Mar;26(3):688-96.4
12、321043210样本人数样本人数 (x1,000)(x1,000)0246810121416OGTT 2-hour 血糖血糖(mmol/L)相对危险相对危险DECODE研究The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal(2004)25,18801890n=5377n=5377未确诊未确诊CAD(75)CAD(75)已确诊糖尿病已确诊糖尿病 (341)(341)4961调查设计调查设计The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European He
13、art Journal(2004)25,18801890不满足调查设计要求不满足调查设计要求 n=416n=4163130293533222215100%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%急性患者急性患者病情稳定患者病情稳定患者IGTIFGNGT已诊断已诊断DM新诊断新诊断DMn=2107n=2854The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal(2004)25,18801890313232212已确诊已确诊DMNGTIFGIGT新诊断新诊断DMThe Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal(2004)25,188018900 010102020303040405050606070708080NGTNGTNEW-DMNEW-DMIGRIGR粗率粗率标化率标化率30.01 28.8277.371.3968.963.651994年全国糖尿病协作组年全国糖尿病协作组%
