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1、最新：口服降糖药物在妊娠期糖尿病中的应用(全文)妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM)是指妊娠期首次发生和发现的不同程度的糖代谢异常，包括妊娠前已经存在但漏诊的孕前糖尿病患者以及孕期伴随出现的糖耐量异常者。随着生活水平的提高,GDM的发病率逐渐上升,在所有妊娠并发症的发生中占有相当的比例。-项大样本的多中心流行病学研究显示，GDM会给孕妇、胎儿和新生儿带来多种危害，包括妊娠期高血压疾病、剖宫产、巨大儿、大于胎龄儿、围生期死亡、胎儿产伤、肩难产、新生儿低血糖和新生儿高胰岛素血症等，且危险发生没有阈值。有GDM病史的孕妇发生糖尿病或糖尿病前期的风险也大幅增加
2、。因此，需要早期诊断与干预。2012年美国糖尿病协会(AmericanDiabetesAssociation,ADA)糖尿病指南提出，应于2428孕周对妊娠妇女采用75g葡萄糖负荷进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT),OGTT诊断临界值为空腹、1h、2h血糖值分别为5.1、10.0.8.5mmol/L,任何一项血糖值达到或超过上述临界值则诊断为GDMo现阶段，GDM的治疗手段首选为饮食控制和运动治疗，对于通过饮食控制与运动治疗后血糖仍控制不佳的孕妇，选用胰岛素治疗。而在糖尿病治疗中被广泛应用的口服降糖药，因为其可能通过胎盘而具有潜在的胎J口新生儿发生低血糖的风险，且有一些个案报道和小样本研究指出
3、口服降糖药可能导致胎儿畸形，而未被广泛使用。但越来越多的研究表明，部分口服降糖药用于饮食控制和运动治疗疗效不佳的GDM患者，其有效性和安全性与胰岛素无明显差异。目前国内并未见相关的试验性研究，国外则有一些文献报道，并且现阶段国外关于口服降糖药用于治疗GDM的研究主要涉及格列本版和二甲双胭，下面就国外这些研究结果进行评价。1格列本服格列本版是一种促胰岛素分泌剂，可刺激胰岛B细胞释放胰岛素；增加胰岛素与靶组织及受体的结合能力；通过激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰转移酶，促进葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成；增加胰岛细胞对葡萄糖的敏感性，限制肝糖的生成，降低胰岛素在肝脏的代谢。在关于格列本版的试验
4、中，格列本版起始用量为5mgd,最大用量为20mgd对于格列本版和胰岛素，Langer等的随机对照研究纳入了404例GDM患者，试验中格列本版组有8例在接受最大剂量治疗后仍血糖控制不佳，即治疗失败。共有45例(胰岛素组有41例)出现血糖低于2.2mmolLl但没有患者出现严重的症状。结果显示血糖控制水平、子痫前期发生率(6%vs.6%)和剖宫产率(23%vs.24%)两组间差异无统计学意义。在新生儿围生期结局(出生体重、呼吸系统疾病、脐带血胰岛素和血糖水平、高胆红素血症)方面，两组间也无明显差异。其中，血糖水平较高孕妇的胎儿相比于血糖水平较低孕妇的胎儿，大于胎龄儿和巨大儿所占比例较高；畸形发生
5、率两组间无明显差异且与无GDM孕妇的胎儿畸形发生率相近。另外，在格列本版组胎儿的脐带血中未查到格列本版。可推测格列本版在治疗剂量下并不会通过胎盘作用于胎儿；母体血糖水平对巨大儿和大于胎龄儿发生的影响可能大于治疗药物所造成的影响；且格列本版的使用并未增加畸形和低血糖等并发症的发生率。Lain等的随机试验纳入了99例GDM孕妇，试验中格列本配组有3例需要附加胰岛素治疗。对82例孕妇的后代评价结果显示，新生儿身体发育指标、早产率两组间无明显差异；新生儿代谢控制水平、脐带内代谢相关生物标记和产科相关结局两组相似。研究中无新生儿死亡、神经损害、骨折或出血发生。可见格列本版的使用对胎儿发育和围生期结局的影
6、响与胰岛素相似，且在新生儿阶段并未造成代谢系统方面的危害。Holt等的非随机试验纳入了144例孕妇，结果显示出生体重、巨大儿发生率、头围、新生儿低血糖发生率两组间差异无统计学意义，1minAPgar评分格列本服组较低，5minAPger评分两组间无差异；黄疸发生率格列本版组高于胰岛素组。相比于胰岛素，更多亚洲孕妇选择格列本版。可见格列本版相比于胰岛素并未增加除黄疸外的新生儿的围生期风险。Cheng等的回顾性队列研究纳入10682例孕妇,结果显示：格列本版组剖宫产的优势比更低，但是出生体重更大，巨大儿发生率和新生儿重症监护室住院率更高，且在部分高危人群亚组中，其早产率和宫内死胎发生率更高。综上所
7、述，在血糖控制水平和剖宫产率方面，格列本眼和胰岛素间无显著差异；由于对孕妇结局的评估指标各试验不同，无法得出统一的结论；在新生儿结局方面，部分指标两组间差异无统计学意义，对后期生长发育等方面的影响，还需要相关研究来证实；两组均发生了个别的致畸或胎儿死亡事件。HoIt和Cheng的试验中，格列本版的使用与孕妇的经济水平、受教育水平和种族有一定关系。2二甲双胭二甲双胭作为胰岛素增敏剂，可减少肝脏糖异生及肝脏葡萄糖的输出，促进脂肪组织摄取葡萄糖，促进无氧糖酵解，增加骨骼肌等组织摄取和利用葡萄糖，抑制或延缓胃肠道葡萄糖吸收，减少胰高血糖素释放，改善糖耐量。可以提高机体对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗（
8、IR）。因其能改善IR,而被广泛应用于多囊卵巢综合征（PCOS）的治疗。在关于二甲双胭用于治疗PCOS的研究中，使用二甲双服的PCOS孕妇发展成为GDM的风险减小，且新生儿相关风险并未增加，致畸的比例并未增加。在关于二甲双服研究中其起始用量为500mgd,最大用量为2500mgdo2.1 二甲双BjK和胰岛素Rowan等的随机对照试验纳入了751例孕妇，纳入评价为733例，结果显示二甲双肌组接受度为76.6%胰岛素组为27.2%;168M46.3%）二甲双胭组的孕妇需要胰岛素支持治疗。剖宫产率、孕妇高血压发生率两组间差异无统计学意义；新生儿人体测量评估指标、脐带血胰岛素浓度两组间差异无统计学意
9、义；新生儿围生期结局两组间没有显著差异，其中二甲双肌组严重低血糖发生较少。两组早产率相似，但二甲双肌组更倾向于自发性流产。孕妇餐后2h血糖水平二甲双服组较低，但分娩前两周该指标差异无统计学意义。从纳入试验到分娩后二甲双肌组体重减轻更多，从纳入试验到36孕周胰岛素组体重增加更多；严重不良事件发生率两组差异无统计学意义，且均与治疗无关；单用二甲双肌组和二甲双服联用胰岛素组相比，新生儿围生期结局无差异。可见，二甲双服相比于胰岛素，发生低血糖的风险较低，血糖控制能力无明显不足，且并不增加孕妇和新生儿围生期不良结局。对于孕妇体重的控制，二甲双服更有优势。而二甲双胭组早产的发生更倾向于偶然或未被认识到的二
10、甲双胭对妊娠的影响。在后续研究中，随访纳入了前试验中的323例孕妇的子女进行比较，其中318名儿童进行了体格生长指标评估随访组儿童相比于总体坐高较低，三头肌和肩胛下皮肤皱褶厚度较薄，其他基线值差异无统计学意义。二甲双肌组相比于胰岛素组，上臂围较大，二头肌和肩胛下皮肤皱褶厚度较厚。总体或平均脂肪量两组间差异无统计学意义。从结果中可以发现二甲双服组的儿童皮下脂肪沉积较多,相对的异位沉积脂肪较少。而皮下脂肪是生理条件下重要的储存额外营养的地方，有自限性和自我调控性，可反馈调节食物的摄入，属于胰岛素敏感的巴胖，故可以推测该组的儿童对于胰岛素相对敏感。2.2 二甲双BjK和空白对照Gandhi等的回顾性
11、研究纳入了592例孕妇，共265例（90%）在孕期持续使用二甲双服治疗，结果显示：二甲双胭组有63例（21%）需要加用胰岛素支持治疗,对照组有Ill例（37%）需要胰岛素治疗，差异有统计学意义。在孕妇结局方面，包括剖宫产率、分娩率、34度会阴裂伤的发生率、产后出血发生率、子痫前期和妊娠期高血压疾病发生率，两组间差异无统计学意义。二甲双肌组巨大儿和大于胎龄儿比例明显低于对照组；分娩时孕周二甲双胭组高于对照组，但无统计学意义。在新生儿结局方面，包括早产率、肩难产发生率、死产率、小于胎龄儿比例、5minApgar评分7分和需要小儿重症监护室住院治疗例数，两组间差异也无统计学意义。使用二甲双服的孕妇没
12、有发生严重的孕妇和新生儿不良事件。可见,二甲双胭的使用并没有增加孕妇和新生儿围生期并发症的风险，且在饮食控制治疗基础上二甲双服的使用可以显著减少巨大儿和大于胎龄儿的发生率，减少需要胰岛素支持治疗的人数。综上所述，在有效性和安全性两方面，二甲双服和胰岛素治疗效果差异无统计学意义，但是新生儿低血糖的发生率胰岛素组明显高于二甲双肌组；且相比于单用饮食控制治疗，附加使用二甲双服者可以得到更好的受益。3二甲双胭和格列本版Moore等的随机试验纳入了149例孕妇，结果显示:血糖控制水平、孕妇低血糖发生率、子痫前期发生率、巨大儿率、需要新生儿重症监护室住院治疗率等两组间差异无统计学意义。二甲双肌组有26例（
13、34.7%）治疗失败，明显高于格列本服组12例（16.2%）;二甲双胭组剖宫产例数（11例）明显高于格列本眼组（2例）。平均出生体重二甲双肌组明显低于格列本版组。Silva等的随机试验纳入了72例孕妇的数据进行分析，结果显示：二甲双服组孕期体重增加较低，其余孕妇相关变量、血糖控制的有效性和失败率二甲双肌组8M25.0%）格列本版组10例23.8%）、分娩方式，出生体重、大于胎龄儿数量、巨大儿数、新生儿低血糖发生率、Imin及5minAPgar评分7分、新生儿重症监护室住院治疗率、需要附加胰岛素治疗的胰岛素用量等两组间差异无统计学意义。仅新生儿出生后3h的血糖水平，格列本版组显著低于二甲双肌组。
14、研究中未发生胎儿死亡。格列本腺组孕妇低血糖多见。Silva等最新的随机试验表明，纳入了200例孕妇结果和前试验相似新生儿体重和体重指数二甲双肌组较低，新生儿产后L3h血糖水平格列本版组更低。可见在血糖控制方面，两组间并无显著差异；而胎儿的出生体重二甲双肌组明显彳氐于格列本版组。且孕期体重的增长二甲双服组显著低于格列本版组。其他围生期结局两组间也无明显差异。虽然Silva等提及格列本服组孕妇低血糖多见,但是并未给出确切的数据，无法对两种药物对低血糖发生的作用做出评价。综上所述，鉴于GDM对孕妇及其后代有长远的影响，且随着其发生率的上升，给社会带来了潜在的负担。因此，每位产科医生应该重视对其进行有
15、效的干预。而现阶段对于饮食控制和运动治疗效果不佳的孕妇，国内外指南推荐的标准治疗方法仍为胰岛素，但是其花费较高，操作不便，需要就如何安全的使用胰岛素对孕妇进行培训，且会导致体重的增加，使得其依从性和接受度较低，特别是在经济发展较差和接受教育程度较低的国家和地区。而口服降糖药便宜、方便的特点使得其在接受度和依从性上占有优势，且现有的研究显示部分口服降糖药控制孕妇血糖的有效性并不差于胰岛素，且围生期结局和短期对新生儿的影响和胰岛素无显著差别，在二甲双服对新生儿的远期影响的研究中，也未发现其存在明显危害。从现有的研究可见二甲双服和格列本崛并不是绝对不能用于治疗GDM,但是由于现有的大多数研究样本量较小，且评价的指标并不全面，无远期随访的结果，故还需要更多大样本随机研究来评价口服降糖药用于治疗GDM的获益和危险性从而指导临床上对于GDM的干预措施的选择和临床指南的制定，进而更好地降低GDM的危害。
