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1、中国哮喘联盟中国哮喘联盟 难治性哮喘的诊断与治疗难治性哮喘的诊断与治疗 临床上大约有临床上大约有5 5 的哮喘患者，经常的哮喘患者，经常规治疗后症状仍难以控制。这些病例被规治疗后症状仍难以控制。这些病例被称之为难治性哮喘称之为难治性哮喘。Refractory asthma（RA）Difficult-to-treat-asthma（DTA）难治性哮喘是内科医师们经常面临的难治性哮喘是内科医师们经常面临的临床难题，也是造成哮喘病情迁延临床难题，也是造成哮喘病情迁延,甚甚至致死的常见原因。至致死的常见原因。一、难治性哮喘的定义(2000年ATS)在除外其他诊断，导致哮喘加重的因素得在除外其他诊断，导
2、致哮喘加重的因素得到治疗，治疗依从性较好，患者具有以下主要到治疗，治疗依从性较好，患者具有以下主要特点和特点和2 2个次要特点的哮喘。个次要特点的哮喘。主要特点：主要特点：要达到轻一中度哮喘控制水平要达到轻一中度哮喘控制水平-(1)(1)需要持续应用或接近持续应用需要持续应用或接近持续应用(1(1年中超过年中超过5050 的时间的时间)口服激素治疗；口服激素治疗；(2)(2)需要应用大剂量吸入激素治疗。需要应用大剂量吸入激素治疗。次要特点：次要特点：1.1.除每天需要应用激素治疗外，还需要使用除每天需要应用激素治疗外，还需要使用 LABALABA、茶碱或白三烯药物治疗；、茶碱或白三烯药物治疗；
3、2.2.每天或接近每天均需要使用每天或接近每天均需要使用SABASABA来缓解症状；来缓解症状；3.3.持续的气流阻塞持续的气流阻塞(FEV1(FEV1802020；4.4.每年急诊次数超过每年急诊次数超过1 1次；次；5.5.每年需要使用每年需要使用33次口服激素治疗；次口服激素治疗；6.6.口服激素或口服激素或ICSICS减量减量2525即导致哮喘恶化；即导致哮喘恶化；7.7.曾有过濒死的哮喘发作。曾有过濒死的哮喘发作。难治性哮喘的定义(2006年GINA)把经过第四步治疗（缓解药物加两种或两种以上的控制把经过第四步治疗（缓解药物加两种或两种以上的控制药物）仍未达到控制水平的哮喘考虑为难治
4、性哮喘药物）仍未达到控制水平的哮喘考虑为难治性哮喘.哮喘的控制应满足以下所有条件哮喘的控制应满足以下所有条件:白天无哮喘症状或2次/周 不因哮喘使活动受限 无夜间症状/憋醒 不需要应用SABA来缓解哮喘症状或2次/周 肺功能（PEF或FEV1）正常 无哮喘发作二二、RARA的临床类型和特征的临床类型和特征 1 1、急性重症哮喘、急性重症哮喘 临床特征：临床特征：(1)常伴有高碳酸血症或需要机械通气；(2)即使接受了“充分的”治疗后，仍可再次出现这种严重发作；(3)需要接受多个疗程的全身性激素治疗；(4)常见诱因：未及时给予抗炎药物治疗、对阿司匹林等非甾体类抗炎药物过敏、职业性哮喘、心理-社会性
5、因素等。2、脆性哮喘(Brittle asthma)临床特征：(1)可在没有明显触发因子的情况下，在数分钟(I型)至数小时(型)内发作哮喘；(2)长期给予糖皮质激素(口服或吸入)不能防止哮喘的 急性发作；(3)发作间歇期肺功能可能正常；(4)PEF变异率大，多在夜间或凌晨肺功能急性降低；(5)有关危险因素：包括特应性、突发的食物不耐受、心理-社会学因素等。脆性哮喘的分型 I I型型:虽经积极、正规的治疗，仍有持续性、极其明虽经积极、正规的治疗，仍有持续性、极其明显的显的PEFPEF波动和反复哮喘发作波动和反复哮喘发作 型型:在哮喘控制在哮喘控制“良好良好”的情况下，突然、急性的情况下，突然、急
6、性哮喘发作。哮喘发作。3、慢性难治性哮喘：存在持续性、存在持续性、“固定性固定性”气道阻塞。气道阻塞。临床特征：临床特征：(1)(1)肺功能进行性下降；肺功能进行性下降；(2)(2)口服糖皮质激素常无效，表现为激素口服糖皮质激素常无效，表现为激素部分抵抗或激素依赖。部分抵抗或激素依赖。4、致死性哮喘：临床特征：临床特征：(1)(1)发作过需要气管插管的呼吸衰竭；发作过需要气管插管的呼吸衰竭；(2)(2)伴有呼吸性酸中毒的哮喘发作；伴有呼吸性酸中毒的哮喘发作；(3)(3)在长期口服激素的情况下仍有在长期口服激素的情况下仍有2 2次以上因哮次以上因哮喘发作而住院；喘发作而住院；(4)(4)有过有过
7、2 2次哮喘伴发气胸或纵隔气肿；次哮喘伴发气胸或纵隔气肿；(5)(5)其他危险因素：包括血中嗜酸性粒细胞明其他危险因素：包括血中嗜酸性粒细胞明显增加、显增加、PEFPEF波动率明显增大、大量吸烟、高波动率明显增大、大量吸烟、高龄、低龄、低FEVFEV等。值得注意的是即使病情较轻等。值得注意的是即使病情较轻的哮喘患者也面临致死性发作的危险。的哮喘患者也面临致死性发作的危险。包括气道阻塞、急性左心衰竭和COPD等许多疾病均可出现哮喘样呼吸困难.这些疾病误诊为哮喘,是造成所谓“哮喘”难治的一个主要原因。因此，考虑是否存在引起喘憋的其他疾病在评价哮喘的诊治上至关重要。三、难治性哮喘的鉴别诊断 该病是由
8、声带上23内收缩造成气道阻塞所致。这类患者中32 合并有哮喘，当VCD得到控制后哮喘症状会缓解。绝大多数VCD患者都伴有精神症状。症状持续的VCD患者，流速环显示有扁平的吸气相。该病可通过纤维支气管镜(简称纤支镜)或喉镜检查证实。VCD的治疗较为困难，需要接受包括口服激素，心理评估及谈话治疗等。1声带功能异常（VCD）病因包括气道或纵隔肿瘤、创伤和感染等。其喘憋特征为吸气性呼吸困难,呈进行性加重，无明显缓解期，支气管扩张剂治疗无效。查体可见“三凹征”或吸气性哮鸣。肺功能显示流量一容积曲线出现明显变化时具有诊断价值，CT(最好三维成像)扫描、纤支镜检查可确定病变的部位、性质和程度。2上气道阻塞性
9、疾病：3复发性多软骨炎：因气管支架软化及气管壁异常增宽、气道不能维持正常的形态。患者在呼气和咳嗽时胸腔内压升高，引起气管狭窄和闭塞，表现为呼气性哮喘，可伴耳鼻软骨红肿.胸部CT及纤维支气管镜有助于诊断。4闭塞性细支气管炎：是气道对许多致病因素(包括结缔组织病、病毒、大量有毒气体吸人和肺移植)的异常反应所致。查体中可发现特征性的吸气相爆裂音。患者有喘息，肺功能检查有严重的气道阻塞。确切的诊断需经支气管或开胸肺活检。5COPD：该病与难治性哮喘在临床症状、气道炎症及结构变化、病理生理过程上极为相似，因此可采用类似的治疗方法。弥散功能及胸部CT检查有助于鉴别COPD与难治性哮喘。肺气肿患者具有CO弥
10、散量的减低(2 000 IU。既往有哮喘史、曲霉菌抗原提取液速发型皮肤试验阳性、血中抗曲霉菌抗原的IgG沉淀抗体阳性、肺部出现短暂性、游走性浸润影等。又称过敏性肉芽肿，是较少见的疾病，约占难治性哮喘患者的1。可能与药物(磺胺药、青霉素)、细菌、血清等变应原引起的型变态反应有关，中青年多见。可有哮喘、鼻窦炎、外周血EOS超过10%和系统性血管炎。在气道病理中可发现血管外肉芽肿病变和坏死性血管炎。所有难治性哮喘患者均应考虑到CSS。2Churg-Strauss 综合症：1、胃食管反流引起的哮喘 Osler早在1892年的医学教科书中就已指出，哮喘病人知道以中餐为主，以避免因晚餐进食过多而导致哮喘发
11、作。1976年Mays首先提出“胃性哮喘”的概念。现已明确，胃食管反流(GRE)是引起难治性哮喘的常见原因。Shapiro等报道一组激素依赖性哮喘患者中GER的发生率高达47。五、难治性哮喘的常见原因及处理 GER患者由于酸性胃内容反流到食管刺激食管中下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛，也可因少量胃内容物被误吸入呼吸道，直接刺激气道内迷走神经感受器引起气道收缩。这些患者仅仅给予抗哮喘药物进行治疗，往往疗效不佳，应同时治疗GRE(药物或外科手术)。哮喘患者不断地吸入或反复接触周围环境中的过敏原或其他致喘因子，可使其哮喘症状变得难以控制。可造成难治性哮喘的过敏原种类繁多。(1
12、)阿司匹林等解热镇痛药物：新近有学者报道，在ICU病房内接受机械通气治疗的支气管哮喘患者中，8对阿司匹林类解热镇痛药不耐受；(2)义齿或其他嵌入体内的金属异物.2、致喘因子持续存在 (3)食物或添加剂过敏；(4)其他如丝绵衣服或蚕丝为原料制作的玩具、羽绒枕头或靠背、居室内放置的樟木箱或油漆气味、厨房或卧室中的蟑螂等；(5)职业性变应原：如邻苯二甲酸酐(PA)、甲苯二异氰酸甲酯(TDI)、木尘、蚕丝等。对于动物饲养工作者来说，鼠尿也可能是导致难治性哮喘的重要致喘原。鼻旁窦炎导致支气管哮喘难治疗的可能机制：(1)鼻旁窦黏膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射，即“神经放大作用”而引起支
13、气管痉挛；(2)鼻旁窦内的细菌随鼻窦分泌物向下流进支气管和肺，加重气道炎症和阻塞；(3)上、下气道形成的慢性嗜酸细胞性炎症，使纤毛清除功能受损、上皮细胞下的M一胆碱能神经受体暴露等。3、鼻窦炎引起的哮喘：Slaven等报道18例糖皮质激素依赖型难治性哮喘，经内、外科等各种方法治愈鼻旁窦炎后，其中15例哮喘患者的症状明显改善，能减少或完全停用激素。Frled-man对8例难治性哮喘患儿给予2周抗生素治疗后，其中7例患儿对平喘药的反应性增加，FEF 25 75 从16增至36，FEV1从8增至15，临床症状也获得改善。有学者在为15名依赖口服激素(平均35mgd泼尼松)仍需经常看急诊的重度哮喘患者
14、做支气管活检时发现，这些患者不像轻度哮喘患者以嗜酸细胞和肥大细胞浸润为特征，而是以中性粒细胞和炎症介质(血栓烷和LTB)的增加为特征。该结果提示，难治性哮喘可能与支原体、衣原体等潜在感染有关，而主张给予克拉霉素等治疗。用包括RT-PCR在内高度敏感技术检测发现50成年人及80-85学龄儿童哮喘症状加重与病毒感染有关。这些病毒包括呼吸道合胞病毒，副流感病毒和鼻病毒.。4、潜在的肺部感染：随着受体激动剂气雾剂的大量应用，一些国家和地区哮喘病死率非但没有下降，反而呈增高趋势。这一现象与长期和(或)大量应用2激动剂后哮喘患者对该药产生的“耐药”或“失敏”有关。SABA 虽然能松弛气道平滑肌、缓解哮喘症
15、状，却不能减轻气道的变态反应炎症，长期、规则地单独应用2受体激动剂可掩盖气道炎症的存在。一旦停用该药，在24小时内患者的气道反应性显著增高，并可持续2周以上。气道反应性的增高，可使哮喘患者对各种内源性和外源性、特异性和非特异性的刺激更为敏感，使哮喘病情恶化，难以控制。5、平喘药的“耐药”6、抗2受体自身抗体的存在 Venter等1980年首次报道了支气管哮喘患者血清中存在有2AR 自身抗体。Wallukat等(1991年)和我们研究室(1997年)分别应用敏感、特异的细胞生物学新方法的研究也证实了哮喘患者体内有抗2受体自身抗体。他们可像配基一样与2受体结合，调节腺苷环化酶(AA)的活性，也可以
16、封闭2受体，导致2受体功能低下，使受体与受体、胆碱受体之间的平衡失调，导致难治性哮喘的形成。许多所谓“难治性哮喘”与患者未能遵照医嘱有关。在严重哮喘患者中不服从治疗的情况相当严重。近年来有学者提出，“低感知者”由于不能认识到自身病情的严重程度而及时就诊，其形成难治性哮喘和因哮喘发作而死亡的风险更大。Rea等指出，如果哮喘患者从未做过肺功能检测，其死亡率可增加 3 倍。7、依从性差的哮喘患者 8、特应性哮喘：特应症(Atopy)患者作过敏原皮试时往往对多种过敏原均呈阳性反应。这种患者减敏治疗的疗效往往不好，成为难治性哮喘的原因之一。近年来的研究注意到2受体的遗传具有多态性(Polymorphyizm)，重症哮喘、夜间哮喘和激素依赖型哮喘患者有高频率的Glyl6，即l6位的精氨酸(Arg)被甘氨酸(Gly)替换的几率较多。心理压力可加重哮喘心理压力可加重哮喘.EnfumosaEnfumosa研究发现精神压力是男性患者重要研究发现精神压力是男性患者重要的诱因，虽然心理干预有效，但很难将它与的诱因，虽然心理干预有效，但很难将它与社会经济地位、饮酒和其他因素严格区分开。社会经济地位、饮酒和其他因
