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1、妊娠期胎儿染色体异常的筛查前前 言言n产前诊断产科医师的职责n唐氏综合征（Downs Syndrome，DS）又名21三体综合征或先天愚型，是人类足月新生儿最常见的染色体疾病，发病率约为1/750n临床特征为先天性智力障碍、特殊面容、精神体格发育迟滞，并伴有其他严重的多发畸形，迄今没有根治方法前前 言言nDS患儿生活不能自理，不仅给家庭造成了极大的精神和经济负担，同时给社会也带来很大的负担。影响全民族的整体素质的提高。前前 言言n我国每年约2000万新生儿n根据中国优生科学协会的推算，每年约有26600个DS儿出生。目前我国有大约60万以上的DS患者n提高产前筛查质量，及时诊断DS并适时终止妊
2、娠，降低和防止DS儿的出生成为迫切需要前前 言言n1866.Langdon Down首次提出一组白痴n1959.Lejeune等发现21三体引起白痴n1961.Clarke首次发现21三体嵌合型n2000.5完成21号染色体DNA全序列测定，标志着DS进入功能基因组学研究时代前 言n1950年代羊膜腔穿刺术首先应用于临床进行胎儿性别鉴定及胎儿Rh溶血性疾病的诊断n1966年Steele和Breg成功地进行了羊水细胞培养及核型分析使羊穿广泛应用于染色体病和先天性代谢病的产前诊断n1975年鞍钢医院首先报道经宫颈盲吸法绒毛活检成功地进行了胎儿性别鉴定n1983年Simoni应用绒毛组织成功进行了胎
3、儿核型分析使绒毛活检(CVS)得以较广泛地应用于临床前 言n要针对DS胎儿直接做产前诊断，需要大量的人力、物力、财力的投入n技术含量高难以普及应用n有创检查，有一定的风险n而先进行简便、有效、无创及安全、经济的产前筛查，则往往事半功倍。前前 言言n以母亲年龄作为唯一的指标是远远不够的。n美国380万孕妇统计资料显示35岁以上孕妇的DS 患儿只占31%n国家出生缺陷监测中心 2003统计资料显示85%的DS发生于35岁以下人群历史回顾n1972年，Brock首次报道羊水中aFP水平升高升高与开放性神经管畸形有关n1973年发现NTD母血清aFP升高升高产前筛查成为可能，这是首次针对出生缺陷进行产
4、前母血清生化指标的筛查历史回顾n1984年Merkatz等首次报道怀有染色体异常特别是DS胎儿的孕妇的血清aFP水平偏低偏低。建议将aFP作为35岁以下孕妇胎儿染色体异常的筛查指标n aFP是一种糖蛋白，妊娠早期由卵黄囊合成，之后由消化道和肝脏合成。n经胎儿尿和羊水代谢n其功能不详n孕13周前在胎儿血清及羊水中稳定升高，其后迅速下降。n通过渗透作用或经胎盘直接进入母体循环。妊12周后母体血清aFP稳步增高历史回顾n1987年，发现怀有DS胎儿的母血中人绒毛膜促性腺激素（HCG）的水平是正常孕妇的2倍；游离雌三醇（uE3）的水平比正常低25%；aFP、HCG和uE3三项指标联合起来称为三联筛查。
5、对15-22周的孕妇进行筛查，检出率为60%，假阳性率5%历史回顾n1990年，B超成为筛查DS的新方法，用“颈后半透明带厚度（Nuchal translucency，NT）”筛查10-11周的孕妇n1991年PAPP-A（妊娠相关血浆蛋白A）与DS有关n1994，将HCG分为a-HCG和-HCG分别进行检测n1996年，抑制素A成为第四种血清检测指标 051015202519651970197519801985199019952000年Year出生 Births(每 Per 10,000)脊柱裂脊柱裂Spina bifida 无脑畸形无脑畸形Anencephalyn对于DS的筛查，远比神经管
6、畸形的筛查复杂。n1 DS风险有年龄特殊相关性n 35岁一下1/1000 35岁1/249n 40 岁 1/100 45岁 1/25n2 正常胎儿和染色体异常胎儿的母体血清aFP水平有很大的重叠MOM值nMOM:(Multiples of Median)中位数的倍数nMOM:(Multiples of the normal gestation-specific Median)正常妊娠特定期中位数的倍数概 率 比（LR)nLR（Likelihood Ratio）拟然比，概率比n患者人群试验呈阳性的概率与非患者人群试验呈阳性的概率之必n可以看出孕中期DS 胎儿的母亲血清aFP水平（MSAFP）是0
7、.8MOM。即平均比正常平均水平低20%n虽然有一定的意义，但仅仅以此建立一个阳性切割值（Cutoff）以决定是否需要进行有创检查是不够的阳性切割值（Cut Off Value)n 必须在特定的MOM基础上将母亲年龄特异性风险加以校正，再用拟然比。n不同标志物的拟然比相乘得出总风险率。n如果孕妇的风险度等于或大于年龄35岁孕16周的DS年龄特异性风险度（1/270）则称为“筛查阳性”，需行羊水穿刺。n1/270即为阳性切割值（Cut off Value)例如nA、B两位27岁的孕妇，DS发病的年龄风险率为1:1200A:a-FP=0.65(LR=1.5)B:a-FP=0.83(LR=1.0)u
8、E3=0.6(LR=2.5)uE3=0.87(LR=1.0)hCG=2.1(LR=2)hCG=1.5(LR=1.0)总风险率：7.5:1200=1:160 1.0:1200=1:1200妊娠期胎儿染色体异常的筛查n在年龄低于35岁的孕妇群，单独使用MSAFP作为筛查标志物，可筛查出25-35%的DS 儿（New England Regional Genetic Group，1989；Wald et al.，1997）妊娠期胎儿染色体异常的筛查n筛查阳性而超声检查不能提供合理解释（如孕周不符）则孕妇需看产前咨询门诊进一步行羊水穿刺以除外DS 或其他染色体异常。n如果羊水穿刺结果正常，筛查阳性与不
9、良妊娠结局（自然流产、死产）仍然相关（Waller et al.，1994）nSimpson等认为其预测意义并不大MarkersnHCG：(Human Chorionic Gonadotropin)一种糖蛋白，由a亚单位和亚单位组成，亚单位决定激素的特定功能。nHCG从胚胎种植开始至妊娠8周逐渐升高，8-12周是平台期，12-18周开始下降，此后又是平台期直至足月。Markersn80年代，人们发现怀有DS 儿的母亲血清HCG水平常常2.5MOMn对于游离HCG在DS儿筛查中是否优于HCG尚有争论。nWenstrom，1997和Extermann等1998认为游离HCG可以提高DS的检出率降低
10、假阳性率。n有作者认为二者无明显差异Markersn非结合雌三醇（unconjugated estriol uE3）nuE3是在胎儿肝脏由硫酸脱氢表雄酮转化为16-a-羟基硫酸脱氢表雄酮然后在胎盘转化为uE3。n与MSAFP相同，怀有DS 儿的孕妇血清uE3水平较正常孕妇偏低（约25%）Markersn有学者认为uE3测定可有可无，因为其对DS的筛查效果不如MSAFP和HCG，也有学者认为其测定的误差范围大于MSAFP 和HCG（Spencer，1994）n但在美国的三联筛查方案中仍使用uE3以降低假阳性率。Markersn抑制素A（Inhibin A）是一种二聚体的糖蛋白，一个a亚单位和A亚
11、单位以二硫键相连。妊娠期inhibinA由黄体继而胎盘合成。n与HCG相同，在怀有DS 儿的孕妇血清中inhibin A升高。n有资料显示inhibin A在DS儿母体血清水平为1.79MOM，假阳性率5%MarkersnInhibin A可与三联筛查组成四联筛查。检出率可达70%n也有学者认为inhibin A与hCG有很强的相关性，因此在有hCG和aFP的方案中加入inhibin A意义不大。n 不同血清标记物在DS中的平均水平nMarker Effective screening DS Average(MOM)95%CIn Range(weeks)nNT 11-13 326 2.02 1
12、.93-2.12nPAPP-A 6-8 31 0.35 0.25-0.49n 9-11 197 0.40 0.35-0.46n 12-14 113 0.62 0.52-0.74nFree-hCG 14 579 1.98 1.83-2.10n 14+477 2.30 2.13-2.49nhCG 14+850 2.02 1.91-2.13nInhibin A 13+585 1.84 1.73-1.95nAFP 14 542 0.79 0.75-0.84n 14+1140 0.73 0.71-0.75nuE3 14 226 0.74 0.67-0.82n 14+613 0.73 0.70-0.76妊
13、中期筛查方案n在90年代初，Haddow等曾对MSAFP，hCG和uE3三联筛查DS做了前瞻性研究。n共筛查病例25207例，其中1661例（6.6%）被认为是DS高风险（1：190）均经超声确诊孕周后再次评估，最终760例作了羊水穿刺。nDS20例，其他染色体异常7例nDS检出率为58%，假阳性率3.8%妊中期筛查方案nPhillips 等1992，用同一筛查方案对9530例年龄在35岁以下孕15-20周的孕妇进行DS筛查。对高风险度的病例行羊水穿刺，n风险度（以各指标的拟然比相乘后）等于或大于35岁的风险度为高风险度。nDS检出率为57%（4/7）；n三联筛查方案假阳性率比单用MSAFP略
14、高，但DS检出率却高出2.3倍（Haddow，1993)妊中期筛查方案nChao et al，1999；Spencer,1999;Jou et al.,2000，采用母亲年龄加三联筛查方案进行了研究。n需要强调的是，B超核对孕周应以双顶径来核对而不能用股骨长度来核对。因为在DS患儿股骨长度平均要短nDETECTION RATES IN SINGLETON PREGNANCY USING SECOND TRIMESTER MARKERSnMarker(s)Detection Rate(%)for a 5%False-Positive RatenMaternal age alone:30n 36
15、yearsnMaternal age with one marker:n AFP 36n uE3 41n hCG 49n Free a-hCG 38n Free-hCG 49n Inhibin A 44 nMaternal age with two markers:n AFP,hCG n AFP,free-hCG 54n AFP,inhibin A 53nMaternal age with three markers:nAFP,uE3,hCG 59nAFP,uE3,free-hCG 60nAFP,uE3,inhibin A 60nAFP,hCG,inhibin A 64nMaternal ag
16、e with four markers:nAFP,uE3,hCG,inhibin A 67nAFP,uE3,free-hCG,inhibin A 67n 筛查的基本原则n美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists ACOG）对DS的筛查方法作如下推荐：n1.应向35岁以下，据月经推算妊娠15-18周的孕妇提供母血清筛查以评估DS 风险n2.在知情同意的基础上筛查应是自愿的。应有多种可供选择的筛查方案并与病人讨论预期的检出率筛查的基本原则n比筛查更重要的是让病人了解检测的性质和目的、预测价值以及与诊断性检查相比所具有的局限性。n3.不特别推荐某一筛查方案，但是，每个实验室应能够确定其使用的方案或检测方法DS儿 的检出率与已发表的预测值有可比性（单用MSAFP20-25%；MSAFP、hCG和uE3至少55-60%），经B超核对孕周后假阳性率应在5%或以下筛查的基本原则n4.实验室应提供有关经B超校正后实际阳性检出率的信息。新的筛查方案其阳性检出率最初是建立在对所获样本的回顾性的检测基础之上，大样本的前瞻性研究
