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1、血栓前状态与复发性流产及抗凝治疗主要内容摘要:复发性流产是一种常见的妊娠相关疾病发生率大约1%3%。目前，妊娠期血栓前状态是复发性流产领域的研究热点。遗传，性血栓前状态及获得性血栓前状态都是自然流产的高危因素。抗凝治疗是针对血栓前状态有效的治疗措施，仍需更完善的循证医学证据来证实其对于复发性流产患者的有效性。复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)是一种多病因疾病，育龄期妇女的发病率约为1%3%1o除了免疫因素、生殖系统解剖异常等会导致这一疾病的发生外，血栓前状态与复发性流产的关系是近年来的研究热点，这为临床医生治疗复发性流产开拓了新的思路。1血栓前状态的
2、概述及分类1.1血栓前状态概述血栓前状态(Pre-thromboticstate,PTS)是指多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程，有易导致血栓形成的多种血液学改变。血液凝固简称凝血，指的是血液由液体状态转变为凝胶状态，涉及一系列的级联酶促反应，其最后环节是纤维蛋白原转变为纤维蛋白。在正常机体，凝血系统、抗凝系统和纤溶系统互相协调、制约，使机体处于稳态。机体内源性和外源性的凝血途径都通过因子X。因子X在因子V的辅助下,使凝血酶原激活为凝血酶，凝血酶作用于纤维蛋白原，使其转变为纤维蛋白，实现机体的凝血过程。这个途径受到很多因素的调控，蛋白C(proteinC,PC)、蛋
3、白S(proteinS,PS)和抗凝血酶I(antithrombinHI,AT-印)都对凝血过程起到负调控作用。生理状态下，机体的血管功能，血液细胞成分和血液循环中的凝血因子、抗凝因子和纤溶系统处于动态平衡，维持正常的血液流动。为减少在分娩胎盘剥离时候母体血液丢失，妊娠期间机体的各种调节机制发生改变,使妊娠期处于一个生理性高凝状态。这主要表现在机体的凝血因子浓度增加，抗凝因子水平下降及纤溶活性减弱。妊娠期间，凝血因子V、皿、皿、IX、X、XII和血管性血友病因子(VOnWillebrandfactor,vWF)显著升高,尤其凝血因子Vn可升高10倍左右。而XI则在孕期有下降趋势。AT-DI浓度
4、和活性均无改变,蛋白C水平保持稳定或略升高,活性下降,但仍在正常范围内。同时，游离的蛋白S减少，而活化形式的蛋白S则因为其结合蛋白的增加也相应减少。血浆的纤溶活性在孕期有所下降。由于纤溶酶原激活物抑制剂的增加，组织型纤溶酶原激活物(t-PA)活性下降。若妇女妊娠期间因血管内皮细胞功能、血小板数量和功能、凝血、抗凝、纤溶系统以及血液流变学系统出现异常，可发生病理性高凝，形成血栓前状态，继续发展形成血栓。PTS即为病理性高凝状态。PTS颇为常见，各种血液及非血液疾病时均可见到，如多颗粒性早幼粒细胞白血病、肾病综合征、糖尿病及恶性肿瘤等。近年研究表明，产科疾病，如流产(特别是复发性流产)、胎儿生长受
5、限、妊娠期胆汁淤积症、子痫前期等，其发病机理均与胎盘内或母亲重要脏器内血栓前状态和血栓形成有关2。1.2血栓前状态的分类根据其发病原因的不同，血栓前状态可分为遗传性和获得性两种。前者是由于凝血、抗凝和纤溶有关的基因突变造成,如凝血因子V突变，活化蛋白C抵抗，凝血酶原基因突变，蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症，高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变等；后者主要是抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome,APS)、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。1.2.1遗传性PTS1.2.1.1凝血因子V(factorV,FV)基因突变FV在血液中具有
6、抗凝作用和促凝作用。FV突变主要表现为削弱人体自身抗凝系统，产生活化蛋白C抵抗。目前经典的因子V突变称为FVLeiden(FVL),即其基因的1691位GA的点突变，使得FV氨基酸序列第506位点的精氨酸被谷氨酰胺所替代。突变后的FV对活化蛋白C反应降低，其裂解受到抑制，降解速度可为正常的1/10,导致血栓形成倾向。FVL是一种常染色体显性遗传病。在FVL杂合子人群中,发生血液高凝的机会是正常人群的510倍；而在FVL的纯合子人群中，这种危险性增至80倍。FVL首先是在高加索人群中被发现的(欧洲人犹太人、阿拉伯人和印第安人为5%8%),在美国，FVL的人群发生率在3%7%3o1.2.1.2人活
7、化蛋白C抵抗素(humanactivatedproteinCresistancefAPCR)活化的蛋白C是一种丝氨酸蛋白酶，是凝血因子Va及VIna的生理性抑制因子。APCR是由于活化的蛋白C无法有效地水解、灭活Va、Va,使得凝血酶原复合物、凝血酶生成增多,造成体内的高凝状态。APCR的原因复杂，其中95%的APCR由FVL引起，另外FVID基因突变、蛋白C(PC)或蛋白S(PS)的异常、血栓调节蛋白(TM)的异常、凝血酶原异常、APC抑制物活性增加等都会导致APCR的产生。1.2.1.3凝血酶原基因突变这也是一种常染色体显性遗传病，为凝血酶原3-UT区20210位点核甘酸序列GA置换,此种
8、变异导致血循环中凝血酶原水平增高20%50%,此类妇女发生血栓栓塞的危险性增加3倍。这种基因突变在美国人群的发生率在1%4%其报道发生率仅次于FVL。1996年,Poort首次发现在凝血酶原基因的3-非翻译区第20210位点核甘酸鸟瞟吟(G)突变为腺瞟吟(A)Poort还发现G20210A突变和凝血酶原水平的升高有显著相关性。凝血酶原水平升高是血栓形成的一个独立危险因素。1.2.L4蛋白C缺陷症和蛋白S缺陷症两种均为常染色体显性遗传。蛋白C是肝脏合成的维生素K依赖性丝氨酸蛋白酶抑制物，凝血酶及胰蛋白酶均可激活蛋白C,激活的蛋白C称为活化蛋白Cz具有抗凝和促纤溶作用。蛋白C缺陷提示凝血活性增强，
9、纤溶活性降低，是血栓形成的原因之一。蛋白S是活化蛋白C发挥抗凝作用的一个重要辅助因子,加速活化蛋白C灭活因子Va、VIDao蛋白S缺陷同样造成血栓形成倾向。1.2.1.5高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)基因突变同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)是一种含硫的氨基酸。血浆中的HCY约70%80%与蛋白质(主要为白蛋白)结合,为结合型HCY;其它为游离型。血清HCY水平过高，除对胚胎有直接毒性作用外，尚可通过刺激自由基的产生和释放，损伤血管内皮细胞，影响其表面的多种凝血因子，形成促凝血的环境。高
10、同型半胱氨酸血症是血液高凝状态及相关疾病的独立危险因素。1.2.2获得性PTS(1)抗磷脂综合征：目前认为抗磷脂抗体(antiphospholipidantibodies,aPL)引起血栓形成可能有以下途径:通过与2糖化蛋白1(2GPI)结合干扰其抗凝功能。阻止前列环素的合成，引起全身和胎盘血管的痉挛缺血，血栓形成。增加血小板活性因子合成，促进血小板聚集，加速血栓的形成。活化的蛋白C可降解某些凝血因子起到抗凝作用，而aPL可以通过抑制蛋白C的活性导致血栓形成。干扰纤溶酶原激活剂的释放，抑制纤溶酶原向纤溶酶转化，引起纤维蛋白聚集。(2)获得性高同型半胱氨酸血症：血浆HCY浓度增高可由许多获得性因
11、素引起，譬如叶酸、维生素B6或维生素B12缺乏；甲状腺功能降低、糖尿病、肾衰竭、炎症、恶性肿瘤等疾病；吸烟、咖啡摄入以及药物或年龄增长等。其最常见的原因是食物中缺乏同型半胱氨酸代谢中必需的辅助因子，如叶酸、维生素B6或维生素B12（3）获得性APCR:获得性APCR可能是临床上很多血栓形成的罪魁祸首,高同型半胱氨酸血症、口服避孕药、绝经后激素替代治疗、妊娠、感染以及自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）均可产生获得性APCR;肿瘤患者的化疗可以使PC和PS的水平下降,Vln因子水平增高等也可以产生获得性APCRo2血栓前状态与复发性流产近年来，血栓前状态与复发性流产的关系备受国内外学者的关注，众多
12、研究层出不穷。越来越多的证据表明,血栓前状态在流产的发病中起着重要作用。Brenner4指出，I级证据表明：除MTHFRC677T外，抗凝血酶缺陷、PC缺陷、PS缺陷、APCR.FVL、高同型半胱氨酸血症、G20210A突变、抗磷脂综合征都和流产具有相关性（I级证据，即基于1个以上设计合理的前瞻性研究或2个以上设计合理的回顾性研究得出的结果）。虽然目前对于血栓前状态与复发性流产扑朔迷离的关系尚有争议，但是，大部分的研究都倾向于患有血栓前状态的妇女，更易发生流产,并且,在这一人群中，复发性流产的发生率更高5。Robertson等6的研究系统性的回顾了既往79项关于妊娠期血栓前状态的研究结果，发现
13、以下因素是导致复发性流产的高危因素：FVL突变纯合子(OR2.71,95%CIl.325.58),FVL突变杂合子(OR1.68,95%CI1.092.58)、G20210A基因突变杂合子(OR2.49,95%CI1.245.00),狼疮抗凝抗体LA(OR2.97,95%ClLo38.56),获得性APCR(OR4.04,95%CI1.679.76),以及高同型半胱氨酸血症(OR6.25,95%CI1.3728.42)。2005年,Lissalde-Lavigne等7进行了一项关于FVLG20210A与流产关系的队列研究。在32683例首次怀孕的妇女中，发生不明原因流产的有3549例，剔除无法
14、配对的49例和取血样失败的4例，最后纳入研究的有3496例流产妇女和3496例正常对照妇女。在流产组中，FVL和G20210A的发生率分别为5.32%和3.78%,而对照组的发生率分别为1.72%和1.60%;并且指出，这两种基因突变在高加索人种的发生率明显高于非高加索人种。统计结果显示，FVL和G20210A均可导致不明原因的流产发生，其OR值分别为3.09(95%CI2.314.13,P0.001)和2.34(95%CIL713.20,P0.001)o其次，这两种基因突变引起的流产主要在妊娠1039周而在9周前的流产中，其统计学结果显示没有意义。有综述指出，通过回顾分析一系列对照研究，发现
15、在RSA妇女中，FVL突变的发生率将近30%,与对照组相比(FVL突变的发生率波动于1%10%）,C）R值在25。另，FVL突变纯合子发生流产的几率比杂合子高60大部分的研究结果都相对一致。虽然有研究提示FVL与流产不存在相关性，但这些研究通常有研究病例偏少，研究对象局限（如只选取早孕流产的病例）的不足。我们可以进一步来看荟萃分析的结果。有荟萃分析指出，凝血因子V基因突变引起RSA的OR值在2.70（95%可信区间为L375.35,P0.001）o并且，FVL突变无论与早期流产还是晚期流产都存在相关性前者的OR值为1.91后者OR值4.1280但不可否认的是，FVL具有地域和种族的不同性。在一
16、些亚非国家的研究中，FVL与流产的关系尚未得到很好的认可。Finan等9册究了110例RSA妇女和67例经产妇女的G20210A突变的情况。RSA组中，有15例为G20210A突变，阳性率为13.64%;对照组中的阳性率只有2.99%（2例阳性者），两者比较差异有统计学意义。Rey等8通过对2087例妇女研究结果的荟萃分析中发现，与对照组相比,G20210A突变者流产机会增加23倍。但也有学者提出，G20210A与RSA不存在相关性。Brenner等4发现遗传性或获得性APCR妇女仅18%分娩活产儿（其中32%早产）。在一项英国的流产研究中10,280例复发性流产的妇女中,51例发现患有APCRe其与对照组相比，总的流产率显著增加(75%vs.39%,ORl.91,95%CI1.422.55)0在一项大型的前瞻性研究中11,随机
