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1、预防子痫前期复发早期临床干预措施主要内容摘要：子痫前期病史是子痫前期发病的独立危险因素，复发子痫前期较初发子痫前期有严重的临床结局。但疾病复发受多因素影响，预防尤为关键。全面母体风险评估，强化孕期个体化管理，早期识别高危因素，实施早期对应性干预，是减少或避免复发的关键。子痫前期(preeclampsia,PE)病史是子痫前期发病的独立危险因素,但复发受多因素影响。针对子痫前期病史再孕特殊群体，预防复发尤为重要。如何早期识别风险因素，及时采取适当干预措施，是使疾病止步于未然或轻症阶段的处理关键。1全面风险评估筛查高危因素通过对早发子痫前期与晚发子痫前期的研究已经认识到母体存在的持续性因素是影响子
2、痫前期早发和再发的重要因素之一。然而，整个孕期阶段存在的不良因素也是诱发孕期任何时段子痫前期再发的因素。避免子痫前期复发的第一步是在孕前或早孕期(如果做不到孕前)全面进行这一群体的母体风险评估，筛查高危因素。仅就我国情形，产科医生不能忽视非规律产前检查群体，即是任何孕期的首诊者均不得含糊全面风险评估。子痫前期复发虽与母体存在的基础状况密切相关，但受多种因素影响。母体基础状况是影响因素之一，包括母体潜在或已知的疾病，包括慢性高血压、肾病、糖尿病及高胰岛素血症、自身免疫性疾病和代谢性相关的疾病等等；存在的遗传异质性等。前次子痫前期发病情况也与复发有影响，如前次发病孕周早、分娩孕周早、为重度子痫前期
3、或合并严重并发症等是复发的危险因素，追其实质未脱离早发重度问题。此外，尽量查询前次妊娠至子痫前期发病的孕期不良因素，包括饮食营养和环境及产期检查情况等，本次妊娠存在的高龄、肥胖、配偶改变、精神紧张因素及基础血压等也是影响复发的危险因素。认知风险因素，主动筛查，旨在对应干预早预防。2强化产前检查加强个体化母儿监测2.1注重产前检查内涵早在2005年英国制定的子痫前期社区指南中就强调了如何进行风险人群评估以加强产前保健。该指南明确指出，许多母胎死亡与产前保健不合格和管理不善有关，包括没有做到对风险因素很好地评估，也包括注册时未能对存在风险因素者采取相应的措施,或者在妊娠20周后出现临床症状时未能及
4、时干预。子痫前期病因和机制的复杂性和临床器官受累的不平行性，揭示着临床发病模式和表现形式存在明显的差异。现有的检测手段、产前保健时间间隔和监测频度，都是影响疾病检出的限定条件。对于有子痫前期病史的高危人群，应强调产前检查的重要性和实质性，制定个体化的产前检查方案，注重产前检查内涵。2.1.1 制定个体化产前检查时间表关于产前检查频度和内容，不同地区、不同医院甚至同一医院不同医生虽大同而存小异。这与是否查找出风险因素和发现了问题不无关系。2011年我国制定的孕前和孕期保健指南（第1版）中推荐的产前检查孕周分别是:妊娠613+6周，1419+6周,2023+6周，2428周，3032周，3336周
5、，3741周，对有高危因素者酌情增加次数。2010年英国国家卫生与临床优化研究所(NationalInstituteforHealthandClinicalExcellencelNlCE)指南建议，对于健康单胎孕妇，在孕16、28、34、38、40和41周评估子痫前期情况。对于具有子痫前期风险因素的孕产妇，2432周最多3周产检1次，32周后最多2周产检1次，评估子痫前期情况，并应根据患者因素及病情变化调整频率。对于存在多个风险因素患者，最好由经验丰富的医生进行全面分析和个体化管理。在全面评估风险因素基础上，针对存在的问题制定个体化产前检查时间表是根本。2.1.2 提升产前检查内容产前检查频度
6、虽能反应医生对有子痫前期病史者的关注度，但查找危险因素还需要扩展检查的内容。满意的产前检查应能够在孕前或孕早期对风险因素有很好地评估，并对存在风险因素者进一步主动查找根源，针对发现的问题采取相应措施。例如，对于有子痫前期病史者主动查找母体潜在病理状况或未知疾病，例如扩展自身免疫抗体的检查，扩展糖脂代谢相关指标即内分泌疾病的检查，扩展凝血一纤溶的高凝状态系统、心血管疾病、慢性肾脏疾病等检查指标。应有针对性的拓展实验室检查项目。对于合并内科疾病患者，全面评估病情，完善器官功能检查。例如对合并慢性高血压者，评估个体基础血压水平和变异性，做必要的动态血压监测；对糖尿病者,控制血糖水平,检查靶器官损害情
7、况，药物应用及疗效等；慢性肾病患者评估基础肾脏功能、尿常规的变化情况等；对于自身免疫抗体阳性者，注意扩展自身抗体谱的检查，明确自身免疫状况等。同时注意母体潜在的叠加因素的相互影响，对高血压者注意查找病因，对甲状腺功能异常者注意糖脂代谢及自身抗体指标的检查，对血小板减少者注意与自身免疫病相关的检测，避免仅着眼于血液病。母体有潜在风险者，全面的风险评估，重点在于发现存在的问题，并采取积极的措施。2.2注重预警信息及时追查干预子痫前期诊断标准在不断变迁，从高血压一蛋白尿一水肿三大主症诊断标准到现今不存在尿蛋白的子痫前期一子痫的存在，无论分类和诊断标准如何变化，但是疾病依然存在。可以说子痫前期诊断分类
8、的变迁反应出的是人们对疾病动态发展模式的认知。目前虽然有过多的关于子痫前期预测的相关研究，但都存在临床应用的局限性。在全面风险评估和监查基础上及时预警，及时干预和阻断是将子痫前期阻抑与萌芽抑或发展阶段的关键一步。我们早期发现子痫前期发病前预警信息包括水肿、异常体重增加、高血压前期表现和低蛋白血症。我们近期研究发现胎儿生长受限及血小板下降趋势也可能提示早期预警尤其在早中孕期的产前检查时，注意子宫的高度和宽度，将子宫容积大小与胎龄相结合判断，往往可以及早发现除外胎儿畸形外的生长受限问题。出现预警信息需缩短产前检查时间及采取临床指标的动态监测等，在临床症状出现前加以干预阻断，达到延缓子痫前期发病的目
9、的。应注意对胎盘一胎儿一母体三者间的多角度分析和多方位思考：对早发胎儿生长受限者则注意同时监测胎盘功能和母体状况；对于超声多普勒胎盘脐带血流异常者要同时关注胎儿发育和母体状况；而对于早发子痫前期病例尤其应注重胎盘和胎儿状况评估。3对症性早期干预防范子痫前期复发3.1 对症处理母体基础疾病对于有子痫前期病史者，再次妊娠孕前和早孕期积极筛查母体潜在病理状况，并予以多学科管理和纠正。对于明确存在慢性高血压、糖尿病和肾脏疾病病史者，T殳不难对症处理。关键是在孕前和早孕期及时发现潜在的隐匿疾病并给予及时干预。自身免疫性疾病、隐匿性肾病、甲状腺功能异常、血液高凝状况及糖脂代谢往往需要对无病史者高警觉的排查
10、方能发现。某些预防子痫前期的药物其根本是在对应性治疗母体基础病理状况，针对不同目标具有预防和治疗的两重性。例如某些免疫抑制剂和抗凝药物的应用，对于子痫前期是预防应用，而对于母体存在的自身免疫性疾病或血液高凝病理状况属于对应性治疗应用。3.2 预防性干预措施3.2.1 注重孕期营养饮食调控和改善不良环境尤其在前次妊娠子痫前期发病与营养饮食环境有关者，在此次妊娠期注重改善，往往可以获得此次成功妊娠而不需要其他过多的干预措施。超重和肥胖妇女子痫前期复发风险增加。因此，孕期饮食干预和体重管理对于子痫前期复发的预防可能有益。而对于早发子痫前期病史者，非肥胖或低体重的高血脂或自身免疫病者是复发的风险人群，
11、不容忽视。妊娠期钙剂补充可以降低患子痫前期风险已成共识，尤其对于饮食中钙摄人低的人群。3.2.2 小剂量阿司匹林的应用问题小剂量阿司匹林用于预防子痫前期已经体现在包括英国、加拿大等某些专业学术指南中。2013年美国妇产科医师协会(ACoG)在关于妊娠期高血压疾病的诊断及管理指南中也跟进颁布了小剂量阿司匹林预防应用。在应用方面，阿司匹林小剂量的范围为25150mg,在用药起始时间和停止时间各指南有所不同，可以起始于孕前、早孕期甚至早中孕期，可以停止于妊娠36周或是终止妊娠时。对于子痫前期复发问题，更多关联的是累积胎盘因素的存在，更多的是关联持续存在的已知的或未知的母体病理因素的存在。小剂量阿司匹
12、林应用，是预防还是在治疗，是否都需要始于孕前，是否起始妊娠12-16周会获益所有病例？是否都需要维持用药到分娩？值得思考！例如针对母体存在的抗磷脂综合征或抗体阳性问题，基础疾病程度不同，阿司匹林启用时间不同，剂量调整和维持时限不同，更要考虑的是，此景应用小剂量阿司匹林是在针对母体基础状况的治疗性应用还是仅限于预防目的。单一的小剂量阿司匹林并不足以将存在抗磷脂综合征或抗体阳性母亲从流产、从胎死宫内、乃至早发PE解脱出来，其他包括免疫抑制剂和低分子肝素往往在联合应用药物范围。3.2.3 关于抗氧化剂早期研究发现子痫前期高风险妇女预防性应用大剂量维生素C和维生素E可以降低子痫前期和小于孕龄儿的发生率
13、。此后,报道了多个针对子痫前期高危人群，尤其既往有子痫前期病史的孕妇的大规模随机试验来评估维生素C和维生素E在高危人群中的预防作用。2011年一项荟萃分析，包含9个临床试验、19810例孕妇，其中6个试验是针对高危孕妇(包含有子痫前期病史的孕妇806例)，结果发现，补充维生素C+维生素E不能降低PE发病率。多数研究中的给药方法是从孕中期直到分娩每日给予维生素CIOOOmg和维生素E266mg(400U),认为未见到抗氧化维生素在高危人群的预防作用还增加了低出生体重发生率。什么是适中的小剂量？维生素C也可以是IOO1000mg、维生素E更可以是5250mg之区别。维生素C和E的剂量及用药时限与毒
14、副反应的线性关系值得关注。可见，在这些研究中，抗氧化维生素是真正的小剂量改善机体状况的预防使用、还是持续的整个孕期的治疗方式的使用还有待拷问。2013年ACOG的妊娠期高血压疾病指南中阐述，在非选择性的低风险人群不适宜用于预性应用。对于选择性的高危人群还有待对症性应用的临床研究。对于预防多因素相关的子痫前期复发更需要个案化处理为宜，例如存在与氧化应激相关的发病者，如脂代谢和脂肪酸氧化代谢异常者，适量的抗氧化剂的应用不无益处。3.2.4 低分子肝素的预防和治疗性应用肝素是一种抗凝物质，具有抑制凝血活酶形成、阻止凝血酶原转变成凝血酶，降低凝血酶活性，抑制纤维蛋白形成并抑制血小板聚集和释放等多种功能
15、。目前虽然尚无应用抗凝治疗预防不良围产结局的随机对照试验，但一些观察性研究可为此提供一些证据。Mello等通过对照研究得出，应用低分子肝素可以减少子痫前期复发(28%vs.7%),降低早发型子痫前期的复发(21%vs.2%)、减少胎儿生长受限(44%vs.10%)o同时子宫动脉多普勒测速，显示肝素治疗可以明显改善子宫动脉.流。SergiO等2006年回顾分析了低分子肝素加低剂量阿司匹林对有早发型重度子痫前期和小于胎龄儿病史的孕妇的预防效果，结果显示应用低分子肝素加低剂量阿司匹林的孕妇妊娠结局优于单独应用低剂量阿司匹林的孕妇(复发风险分别为3%和30%)。此外，应用低分子肝素加低剂量阿司匹林组分
16、娩孕周、新生儿出生体重、活产率均优于单纯应用阿司匹林组。合并遗传性或获得性易栓症使子痫前期复发风险增加，故针对这类人群,应用肝素治疗得到肯定。但不合并易栓症者对于肝素治疗是否同样获益？2011年Kupfer-minc等的一项研究，针对既往有严重妊娠并发症如重度子痫前期、胎儿生长受限、胎盘早剥、胎死宫内病史，但不合并易栓症的患者进行低分子肝素预防性治疗的疗效分析，结果显示在后续妊娠中，研究组重度子痫前期、胎盘早剥、胎儿生长受限发生风险较对照组均有明显下降，且未发现因应用肝素造成的不良妊娠结局。这些研究提示既往有明显胎盘血管异常导致的严重妊娠并发症的高危孕妇，无论是否合并易栓症，应用低分子肝素预防性治疗都可获益。但是，目前低分子肝素是否用于所有高危人群子痫前期的预防尚有争议，仍需更深入的临床实践研究。4结语对于有子痫前期病史的这一特殊人群，早期进行个体化干预措施是防范子痫前期复发的关键。临床工作中应充分认识子痫前期复发的风险因素，提高对高危人群识别的能力，最大限
