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1、2022儿童慢性肾脏病合并生长障碍的诊治(全文)摘要慢性肾脏病已成为严重威胁人类健康的重大慢性疾病之一，近年来儿童慢性肾脏病和终末期肾病的发病率呈逐年上升的趋势。慢性肾脏病可合并多种并发症，其中生长障碍是儿童慢性肾脏病特有的并发症之一，也是影响儿童终末期肾病预后的主要危险因素之一，增加患儿死亡风险。因此，在儿童慢性肾脏病的治疗中，需加强对生长障碍的关注，力争早期诊断及时治疗，提高患儿生活质量。慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)已成为严重威胁人类健康的重大慢性疾病之一，近年来儿童CKD和终末期肾病(endstagekidneydisease,ESKD)的发病率呈逐年上
2、升的趋势。我国回顾性住院患儿调查数据显示，2002年慢性肾衰竭患儿数量较1990年增长了4.3倍。此外,生长障碍对患儿的心理健康也会造成影响。因此在儿童CKD的治疗中，需加强对生长障碍的关注，力争早期诊断及时治疗，提高患儿生活质量。一、儿童CKD合并生长障碍的诊断生长和发育是儿童区别于成人的重要特点，各年龄阶段儿童生长速度不同，在一定范围内受遗传、环境影响，存在相当大的个体差异。中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组于2008年制定的矮身材儿童诊治指南中，将生长障碍定义为身高低于同种族、同年龄、同性别正常儿童平均身高2S或低于P3。CKD患儿生长水平应与同种族、同年龄、同性别儿童保持一致。因此
3、，CKD患儿合并生长障碍的定义与上述定义一致，也是国际上通用的诊断标准。此外,CKD患儿还应进行生长速率评估,即身高和体重的月平均增长速度,需定期检查，连续测量。当生长速率低于儿童生长速率参考值的P25时,考虑为生长障碍。2007年世界卫生组织制定了儿童生长速率参考值，国外多参考该曲线图进行生长速率评估。首都儿科研究所生长发育研究室牵头制定的中国018岁儿童、青少年身高、体重的标准化生长曲线，作为我国儿童青少年的生长参照标准，用于生长速率的评估。对于CKD患儿需重视生长速率的评估，有助于早期诊断、治疗。二、儿童CKD合并生长障碍的治疗现状儿童CKD合并生长障碍与多种因素相关，包括宫内生长受限、
4、遗传因素、营养不良、早产以及生长激素-胰岛素样生长因子-1轴紊乱等,也与肾功能损伤程度、Sfi出疾病、遗传身高及用药等相关。CKD并发症如矿物质和骨异常、代谢性酸中毒、贫血、水和电解质紊乱等也可能会导致CKD患儿生长障碍。某些药物（如糖皮质激素）长期使用也可能导致生长延缓。2019年欧洲肾脏病学会制定了儿童CKD生长激素使用指南，中华医学会儿科学分会肾脏学组制定了我国儿童CKD合并生长障碍的循证指南。对于合并生长障碍的CKD患儿的治疗，需综合评估影响因素对症治疗，同时需定期评估患儿生长速率与生长潜力，动态调整治疗方案。L纠正营养不良：营养不良是CKD患儿合并生长障碍的主要原因之一。可由多种原因
5、引起，多与疾病本身所致的蛋白代谢异常相关。为了更好地评估CKD患者营养状况,国际肾脏病与代谢学会于2008年提出蛋白质能量消耗(protein-energywasting,PEW)的概念，PEW诊断在常规营养不良指标外加入了肌肉含量诊断指标，以期准确反映CKD患者的营养状况。2014年Abraham等通过队列研究提出了CKD患儿PEW的建议诊断标准，该标准在成人诊断基础上加入了身高落后作为诊断标准之一。因此对于CKD患儿的管理需重视营养支持治疗，是预防生长障碍的重要措施。评估与监测CKD患儿营养状况有助于指导饮食处方，改善患儿生长发育。合理膳食是营养摄入的首选途径，饮食摄入不足的患儿，在管理可
6、纠正原因后，可予增加口服营养补充剂，不能满足营养需求时可给予部分或完全肠内营养管饲，以改善营养状况。2 .纠正贫血和代谢性酸中毒：关于贫血、代谢性酸中毒对生长发育的影响仍存有争议，2019年欧洲CKD患儿生长障碍的多中心队列研究显示，这些因素对生长发育的影响较小。但也有回顾性分析显示早期予重组人促红细胞生成素纠正贫血，可改善CKD患儿的身高，促进患儿追赶生长。现虽无代谢性酸中毒对生长发育影响的直接临床证据，但间接症状提示代谢性酸中毒可影响生长发育，如肾小管酸中毒患儿会存在严重生长落后。因此，基于经验治疗，美国肾脏病与透析患者生存质量指导指南及CKD患儿生长障碍治疗的相关共识均建议对于CKD合并
7、生长障碍患J府使用生长激素前需纠正贫血和代谢性酸中毒。我国现对于CKD合并生长障碍的患儿使用生长激素前也需纠正贫血和代谢性酸中毒。3 .纠正继发性甲状旁腺功能亢进：骨骼畸形会影响儿童生长，虽然严重的继发性甲状旁腺功能亢进可导致CKD患儿生长障碍，但甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)水平与生长速率的相关性较弱，促进最优生长发育的PTH值尚不确定，不同指南推荐的PTH范围也不同，检测方式的差异也可能会影响PTH值。对于会影响生长发育的继发性甲状旁腺功能亢进程度尚无定论,2019年欧洲肾脏病学会制定的儿童CKD生长激素使用指南中建议在使用生长激素前PTH值应小于500gL。
8、因此，尽管缺乏确切参考值推荐，在CKD患儿中仍应积极纠正继发性甲状旁腺功能亢进，以更好促进生长发育。4 .肾脏替代治疗：对于CKDG5期患儿，肾脏替代治疗至关重要。多项研究表明，提高透析充分性可提高生长激素敏感性，改善CKD患儿生长障碍。腹膜透析患儿中接受连续非卧床腹膜透析的患儿身高增长更好，证实提高透析治疗充分性有利于促进生长。肾移植患儿术后也会出现显著的追赶生长，但生长速度差异较大。影响因素比较多，如进行肾移植手术时的年龄、移植时生长迟缓的程度、术后激素使用时间等。5 .补充外源性生长激素：自20世纪90年初开始有多项随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT
9、队列研究结果表明生长激素治疗可有效提高CKD患儿生长速率,改善身高。1项关于CKD患儿应用生长激素的Meta分析显示，纳入10项RCT研究共481例患儿，给予补充生长激素可显著提高患儿生长速率。另1项Meta分析纳入5项RCT研究共378例患儿，显示肾移植后患儿使用生长激素亦可显著提高生长速率。2012年Cochrane系统综述纳入了16项RCT结果显示给予生长激素治疗组身高显著改善、生长速率增快，且给药1年后虽生长速率彳氐于给药1年内的生长速率，但仍高于对照组。青春期前使用外源性生长激素治疗对终身身高有益，且长期治疗可促进持续性追赶性生长，大部分患儿成年后可达到正常身高。三、儿童CKD合并生
10、长障碍治疗中的问题北美儿科肾脏移植合作研究组织登记系统报告显示，约半数的生长障碍患者存在代谢性酸中毒，CKD患儿营养不良的发生率也较高，提示对于多数CKD患儿的治疗与管理仍有不足。CKD患儿出现营养不良是临床常见的问题，需要肾脏医师和营养医师共同评估，但由于尚缺乏适合我国CKD患儿蛋白质和能量推荐建议，主要参考美国肾脏病与透析患者生存质量指导指南和国际儿童肾脏营养组制定的推荐建议，主要依据国外儿童的临床研究数据和专家意见，故是否适合我国儿童，有待临床效能验证并结合我国患儿的饮食结构等综合评估，以期制定我国CKD患儿蛋白质和能量摄入需求推荐指南。关于贫血、代谢性酸中毒、继发性甲状旁腺功能亢进对C
11、KD患儿生长发育的影响仍存有争议，但CKD患儿均需纠正贫血、代谢性酸中毒、继发性甲状旁腺功能亢进，现有指南和共识均建议在纠正贫血、代谢性酸中毒、继发性甲状旁腺功能亢进的基础上才考虑使用外源性生长激素。现外源性生长激素已逐渐被临床应用于CKD合并生长障碍患儿，也是多个国家制定的生长激素使用指南中的适应证之一。北美儿科肾脏移植合作研究组织2007年登记系统报告显示，CKD合并生长障碍的患儿中，仅30.5%患儿接受生长激素治疗。这也提示CKD合并生长障碍患儿并未获得最佳治疗，可能因为部分医生缺乏关于生长激素开始治疗及随访监测的相关共识。生长激素诱导的追赶生长与肾小球滤过率、遗传身高、生长激素治疗持续
12、时间、年龄、激素使用等多因素相关。部分CKD患儿使用糖皮质激素，也会引起生长障碍，同时会影响生长激素治疗反应。对于糖皮质激素使用量小于多少可以使用外源性生长激素治疗并无定论。2020年意大利J闲内分泌学会和肾脏病学会进行了生长激素使用相关问题的基于循证医学证据的调查研究，68%的专家不推荐生长激素应用于仍使用高剂量糖皮质激素治疗的合并生长障碍的CKD患儿。此外，该调查研究对于2岁以内CKD患儿的生长激素使用时机、针对不同原发病的生长激素使用指征、青春期CKD患儿的使用指征、停用指征等进行了调查分析，调查结果差异较大，部分问题在相关指南和建议中均没有提及，这也给未来的临床研究提供了方向，促进临床研究的开展以提供循证医学证据。总之，生长障碍是CKD患儿常见的并发症之一，与预后相关且会对患儿的生理、心理造成不利影响。儿童CKD合并生长障碍与多种因素相关,需综合评估影响因素对症治疗，同时需定期评估患儿生长速率与生长潜力，动态调整治疗方案。中华医学会儿科学分会肾脏学组制定了我国儿童CKD合并生长障碍的循证指南，可在指南指导下开展临床工作，同时对存在的问题开展相关临床研究，以期为我国CKD合并生长障碍患儿提供循证医学证据，进一步更新完善、建立适合我国CKD患儿的临床循证指南。
