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1、第二十五章第二十五章 抗高血压药抗高血压药 antihypertensive drug22 概述概述：高血压是临床常见病症。WHO建议：在静息状态下动脉收缩压超过在静息状态下动脉收缩压超过140mmHg,舒张压超过舒张压超过90mmHg的个体为高血压。的个体为高血压。可分为原发性高血压（可分为原发性高血压（90%95%）和继发性高血）和继发性高血压。原发性高血压亦称高血压病。继发性高血压压。原发性高血压亦称高血压病。继发性高血压是某些疾病的一种表现。高血压可分为轻度、中是某些疾病的一种表现。高血压可分为轻度、中度、重度及高血压危象。度、重度及高血压危象。高血压的分类与诊断标准高血压的分类与诊断
2、标准 (WHO,1999）类类 别别 收缩压收缩压(SBP)舒张压舒张压(DBP)靶器官损害靶器官损害 (mmHg)(mmHg)程度程度 1 级高血压级高血压 140159 9099 尚无器官损伤尚无器官损伤2 级高血压级高血压 160179 100109 已有器官损伤已有器官损伤 （中度）（中度）但功能尚可代偿但功能尚可代偿3 级高血压级高血压 180 110 损伤的器官功能损伤的器官功能 （重度）（重度）已失代偿已失代偿中国高血压防治指南（国家卫生部，中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年年10月）月）（轻度）（轻度）外周血管阻力外周血管阻力BP维持依赖于维持依赖于 心输出量心输出量
3、血容量血容量 降低外周阻力降低外周阻力抗高血压药抗高血压药 减少心输出量减少心输出量主要因素主要因素血压的调节血压的调节 Resistance arteriolesReninAng IIAldosteroneAng IVasomotor centerCapacitance venules、神经调节神经调节：交感神经系统交感神经系统中枢中枢神经节神经节末梢递末梢递质释放质释放突触后突触后膜受体膜受体血管平滑肌血管平滑肌体液调节体液调节：肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统肾脏邻球肾脏邻球 肾素肾素 转化酶转化酶 小动脉收缩小动脉收缩 旁旁 器器 血管紧血管紧 血管紧血管紧 血管紧
4、血管紧 张素原张素原 张素张素 张素张素 醛固酮分泌醛固酮分泌水钠潴留水钠潴留可乐定可乐定-甲基多巴甲基多巴美加明美加明利血平利血平胍乙啶胍乙啶 普萘洛尔普萘洛尔 1哌唑嗪哌唑嗪 1 拉贝洛尔拉贝洛尔肼屈嗪肼屈嗪 硝普钠硝普钠硝苯地平硝苯地平米诺地尔米诺地尔-R-R阻断药阻断药ACEI(卡托普利卡托普利)氯沙坦氯沙坦利尿药利尿药(噻嗪类噻嗪类)血压的调节及降压药作用环节血压的调节及降压药作用环节222 对于高血压病的治疗，除了药物治疗外，还须注意低钠饮食、控制体重、改变生活方式、心理平衡。以减轻高血压的临床表现和减少并发症，提高生命质量。药物治疗应合理应用，不同类型选取不同药物治疗，注意个体化
5、治疗。第一节 抗高血压药物的分类 根椐作用部位和作用机制分五类根椐作用部位和作用机制分五类：（一）利尿药：氢氯噻嗪等。（一）利尿药：氢氯噻嗪等。（二）交感神经抑制药（二）交感神经抑制药 1、中枢性抗高血压药：可乐定等。、中枢性抗高血压药：可乐定等。2、神经节阻断药：美加明等。、神经节阻断药：美加明等。3、肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、胍乙啶等、肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、胍乙啶等。4、肾上腺素受体阻断药：、肾上腺素受体阻断药：受体阻断药：普萘洛尔等。受体阻断药：普萘洛尔等。受体阻断药；哌唑嗪等。受体阻断药；哌唑嗪等。、受受 体阻断药：拉贝洛尔。体阻断药：拉贝洛尔。（三）钙拮抗药：硝苯
6、地平、氨氯地平等。（三）钙拮抗药：硝苯地平、氨氯地平等。（四）肾素（四）肾素-血管紧张素系统抑制药血管紧张素系统抑制药 1、ACEI：卡托普利等 2、AT1阻断药：氯沙坦等。3、肾素抑制药：雷米克林（五）血管扩张药：肼屈嗪、米诺地尔（五）血管扩张药：肼屈嗪、米诺地尔2第二节 常用抗高血压药 一一.利尿药利尿药 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 是作用温和的利尿药 特点：1.临床抗高血压的一线药，可单独应用治疗轻度高血压或与其他药物联合应用治疗中、重度高血压。2.降压机制：降压机制：用药初期机制：通过排钠排水，使细胞外液和血容量减少而用药初期机制：通过排钠排水，使细胞外液和血容量
7、减少而降压；降压；长期用药机制：长期用药机制：排钠使血管壁细胞内钠量减少，排钠使血管壁细胞内钠量减少，钠钠/钙交换钙交换，使胞内钙含，使胞内钙含量减少，血管平滑肌舒张而降压；量减少，血管平滑肌舒张而降压；胞内钙减少可使血管平滑肌胞内钙减少可使血管平滑肌对收缩血管物质反应性降低对收缩血管物质反应性降低；可诱导动脉壁可诱导动脉壁产生扩张血管物质产生扩张血管物质，如激肽、前列腺素等。，如激肽、前列腺素等。2二 血管紧张素转换酶抑制药及AT1阻断药（一）血管紧张素转化酶抑制药 代表药：卡托普利 Captopril 依那普利Enalapril等 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在心血管系统中是重
8、要调节因素，亦参与了高血压的发病机制，现代分子生物学研究证明存在局部RAAS,存在肾素、血管紧张素原的mRNA，有相关基因表达，并以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能和结构起调节作用。2 ACEI通过对RAAS中的血管紧张素转化酶抑制，减少的形成，从而发挥心血管系统疾病的治疗作用，可降低病死率，提高生活质量。22抗高血压作用机制抗高血压作用机制1.抑制血管紧张素转化酶(ACEI):Ang 血管舒张外周阻力血压；2.抑制激肽酶 缓激肽降解血管扩张血压 3.促进前列腺素释放激活磷脂酶A2花生四烯酸生成 PGI2血管扩张血压4.促进血管内皮NO释放 5.抑制心肌和血管平滑肌增殖及构型重建6.清
9、除自由基：抑制微粒体脂质过氧化酶，抑制白细胞产生自由基，减少超氧游离基产生。7.对脂质代谢的影响：降低TG和TC，增加HDL2药物与ACE结合方式如下图：以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合，一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；二是肽键的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合；三是巯基与酶的Z结合，终使酶失去活性。2临床应用及特点：临床应用及特点：1.适用于各型高血压，降压时不伴有心率加快。是临床抗高血压一线药。2.长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。3.防止和逆转防止和逆转高血压患者的血管壁增厚和心肌增生肥大，对心脏产生保护作用。并能改善高血压患者的生
10、活质量和降低死亡率。2 1.低血压 见于开始剂量过大；2.刺激性干咳 常见于用药后1 周，与激肽在肺部积聚有关。3.高血钾 可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药者。4.对胎儿发育有影响，妊娠禁忌用药。5.其他 有血管神经性水肿，低血锌以及而引起的皮疹、味觉及嗅觉缺损，补充锌可望克服。偶见中性白细胞减少。不良反应：不良反应：2（二）血管紧张素受体（AT1）阻断药 血管紧张素受体有两种亚型即AT1和AT2。AT1受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，其对心血管功能的稳定有调节作用。AT2受体位于肾上腺髓质，与心血管稳定性的调节无关。代表药有：氯沙坦（losart
11、an）、缬沙坦（Valsartan）等。第一个强效的选择性AT1受体可逆性阻断药 1.口服吸收快，生物利用度为33%。2.t1/2为2小时。其代谢产物EXP-3174作用较母体强10一40倍，且t1/2长为6一9小时。母体及代谢产物从尿液和粪便中排出。3.每天服用1次即可（24h平稳降压）。氯沙坦氯沙坦(losartan)药理作用：药理作用：1.阻断Ang 介导的血管收缩，降低外周阻力;2.阻断Ang 介导的钠水潴留;3.拮抗Ang 介导心血管细胞重构;4.降低中枢和外周交感神经活性;5.大剂量降低血浆尿酸水平，该作用是氯沙坦独有的。氯沙坦对日间和夜间血压均降低，而基础血压越高降压幅度越大，最
12、大降压效应一般于用药后3一6周出现，其降压效能与依那普利相似。1.治疗高血压治疗高血压 血浆肾素浓度与舒张压降低有线性关系，故最小有效剂量血浆肾素浓度与舒张压降低有线性关系，故最小有效剂量可依据基础血浆肾素活性而定。可依据基础血浆肾素活性而定。2改善左心室肥厚。改善左心室肥厚。对抗对抗Ang促进血管平滑肌细胞和心肌细胞增生的作用促进血管平滑肌细胞和心肌细胞增生的作用;另外，另外，AT1受体被阻断后表现出受体被阻断后表现出AT2 受体的效应，受体的效应，AT2受体受体有抗增殖作用。故应用氯沙坦后有利于缓解心肌肥厚。有抗增殖作用。故应用氯沙坦后有利于缓解心肌肥厚。3治疗充血性心力衰竭治疗充血性心力
13、衰竭。可降低心脏后负荷，增加心输出量。可降低心脏后负荷，增加心输出量。临床应用：临床应用：4.4.治疗心梗。治疗心梗。在研究心梗后心肌结构重建的实验中，用氯沙坦治疗4周后，梗塞面积明显缩小，左心室壁变薄，纤维组织减少。5.5.防治血管成形术后再狭窄。防治血管成形术后再狭窄。因血管成形术损伤血管壁使血管平滑肌增生而造成再狭窄，氯沙坦可减少内膜损伤反应及抑制血管平滑肌增生，起到防治作用。6.6.肾脏保护作用。肾脏保护作用。可扩张出入球小动脉，不引起肾小球滤过率降低甚至可升高，表现出更好的肾脏保护作用。不良反应：不良反应：1.氯沙坦的不良反应轻且短暂。氯沙坦的不良反应轻且短暂。2.偶有头晕和与剂量有
14、关的体位性低血压。在血浆肾素水偶有头晕和与剂量有关的体位性低血压。在血浆肾素水平高的患者可引起低血压平高的患者可引起低血压;血容量减少的患者可能出现低血血容量减少的患者可能出现低血压症状，应减少氯沙坦的初始用量。压症状，应减少氯沙坦的初始用量。3.在伴有肾脏疾病和应用保钾作用药物者可出现高钾血症。在伴有肾脏疾病和应用保钾作用药物者可出现高钾血症。4.禁用于妊娠患者，因胎儿从禁用于妊娠患者，因胎儿从4个月起肾脏的灌注依赖于个月起肾脏的灌注依赖于RAS的发育，应用氯沙坦会引起胎儿损伤或死亡。的发育，应用氯沙坦会引起胎儿损伤或死亡。2三 -受体阻断药的特点1.口服给药，作用慢而温和，有明显个体差异。
15、一般宜从小量开始，不引起体位性低血压；长期应用不易产生耐受性。2.抗高血压机制：减少心排出量 心脏1受体阻断，心收缩性抑制并减慢心率，心排出量减少而降压。2 抑制肾素分泌 肾脏肾小球旁细胞的1受体阻断，肾素释放减少。吲哚洛尔在降压时不影响肾素活性。降低外周交感神经活性 阻断外周交感神经末梢突触前膜的2受体，抑制正反馈而减少去甲肾上腺素的释放。中枢降压作用及其他作用 能增加前列环素的合成。23.广泛用于高血压的治疗，对轻、中度高血压有效，高血压伴有心绞痛者疗效好并能减少发作次数，心排出量及肾素活性偏高者及伴有脑血管病变者疗效也较好。在药物代表中，选择性受体阻断药美托洛尔、阿替洛尔的作用优于普萘洛
16、尔，它们在低剂量时主要作用于心脏，而对支气管的影响小，对伴有阻塞性肺疾病的高血压患者相对安全些。2四 钙拮抗药 治疗高血压的一类重要药物，其通过阻滞钙通道，松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力而降压。亦能逆转高血压所致左心室肥厚。常用药有硝苯地平、氨氯地平等。硝苯地平(Nifedipine)：1、对正常血压无降压作用，对高血压患者降压较强、快、短，伴有心率增快。现临床常用其缓释剂（长效）进行治疗，可与其他药物合用。2、不良反应可见眩晕、低血压、心悸、踝部水肿等。2氨氯地平 Amlodipine 特点：1.口服给药吸收好，起效和缓，渐进降压，维持平稳而持久。q.d。2.选择性舒张血管平滑肌,对心率、房室结传导、心肌收缩力均无明显影响,适用于高血压治疗,并能减轻或逆转左室肥厚。3.常见不良反应有头痛、水肿、头晕、恶心等。22第三节 其他类降压药一.交感神经抑制药（一）中枢性抗高血压药：可乐定 Clonidine 又称二氯苯胺咪唑啉。1.药理作用及机制：口服给药可见明显的降压作用，作用中等偏强；对胃肠道的分泌和运动有抑制作用，适用于患胃肠道溃疡病的高血压患者；对中枢神经系统有镇静作用。2 降压机制
