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1、第第8章章 不对称合成反应不对称合成反应 不对称合成反应是近20年来有机化学中发展最为迅速也是最有成就的研究领域之一。它泛指:一类反应由于手性反应物、试剂、催化剂以及物理因素(如偏振光)等造成的手性环境,使得反应物的前手性部位在反应后变为手性部位时形成的立体异构体不等量,或在已有的手性部位上一对立体异构体以不同速度反应,从而形成一对立体异构体不等量的产物和一对立体异构体不等量的未反应原料。研究不对称合成反应，具有十分重要的实际意义和重大的理论价值。对于不对称化合物来讲,制备单一的对映体是非常重要的,因为对映体的生理作用往往有很大差别。8.1 概 述8.1.1 不对称合成反应的意义(+)-抗坏血
2、酸具有抗坏血病抗坏血病的功能,(-)-抗坏血酸则无此活性无此活性；(R)-天冬酰胺是甜甜的,(S)-天冬酰胺是苦苦的;L-四咪唑是驱虫剂驱虫剂,D-四咪唑有毒且不能驱虫有毒且不能驱虫;3-氯-1,2-(S)-丙二醇是男性节育剂男性节育剂,(R)-异构体是有毒有毒的;(-)-氯霉素有疗效有疗效,(+)-氯霉素却无药效无药效 8.1 概 述8.1.2 不对称合成中的立体选择性和立体专一性 立体选择性反应一般是指反应能生成两种或两种以上立体异构体产物(有时反应只生成一个立体异构体),但其中仅一种异构体占优势的反应。HCO2HOCHOH(单一的立体异构体)OLiAlH4HOHMe3COHHMe3CMe
3、3C+90%10%8.1 概 述8.1.2 不对称合成中的立体选择性和立体专一性 立体选择性反应一般是指反应能生成两种或两种以上立体异构体产物(有时反应只生成一个立体异构体),但其中仅一种异构体占优势的反应。OLewisOAlCMe3CMe3CH3Li81%CH3Li84%79%21%Me3CMe3CH3CCMe3Me3COOMe3COHMe3COH1%99%+8.1 概 述8.1.2 不对称合成中的立体选择性和立体专一性 立体专一性立体专一性反应是指由不同的立体异构体得到立体构型不同的产物的反应。它反映了反应底物的构型与反应产物的构型在反应机理上立体化学相对应的情况。以顺反异构体与同一试剂加
4、成反应而言,若两异构体均为顺式加成,或均为反式加成,那么得到的必然是立体构型不同的产物，即由一种异构体得到一种产物，由另一种异构体得到另一种构型的产物。如果顺反异构体之一进行顺式加成,而另一异构体则进行反式加成,得到相同的立体构型产物,这叫做非立体专一性反应。Br2C赤式(不旋体)C+H3CHBrH3CHCCH3BrHCH3CBrBrHCH3HHCH3Br2C苏式(外消旋体)C+H3CHBrH3CHCHBrCH3CH3CBrBrCH3HHCH3H+8.1 概 述8.1.2 不对称合成中的立体选择性和立体专一性KOEtAcO-CMe(CH2)5MeHOSO2C6H4-Me-pCMeCO2MeCH
5、2(CH2)4CH3HAcO-CMe(CH2)5HMeOSO2C6H4-Me-pCMeCO2HCH2(CH2)4CH3MeCCBrHPhMePhHCCHPhMePhKOEtCCBrPhHMePhHCCPhHMePh8.1 概 述8.1.3 不对称合成的反应效率 不对称合成反应实际上是一种立体选择反应,反应的产物可以是对映体,也可以是非对映体,只是两种异构体的量不同而已。立体选择性越高的不对称合成反应,产物中两种对映体或两种非对映体的数量差别就越为悬殊。不对称合成的效率,正是由两者的数量差别来表示的。若产物彼此为对映体,则其中某一对映体过量的百分率(percent enantiomeric ex
6、cess,简写为%e.e)可作为衡量该不对称合成反应效率高低的标准,表示方法如下:%e.e=R+S+100%R-S 式中R和S分别为主要对映体产物的量和次要对映体产物的量。如两个对映体产物的比是95:5，则%e.e是95-5=90(或e.e=90%)8.1 概 述8.1.3 不对称合成的反应效率 通常情况下,可假定比旋光度与对映体组成具有线性关系，因而在实验测量误差略而不计时，上述%e.e即等于下述所谓光学纯度百分率(percent optical purity,简写为%O.P).%O.P=实测不对称合成产物 o纯净的立体产物+100%若产物为非对映异构体时,不对称合成反应效率用非对映过量百分
7、率(percent diastereomeric excess，简写为%d.e)来表示。%d.e=A+B+100%A-B式中A和B分别为主要非对映体产物的量和次要非对映体产物的量。8.2 不对称合成反应8.2.1 用化学计量手性物质进行不对称合成 1由手性反应物进行不对称合成HOHOC关键步骤CH3NH2HOHNCH3CH3COHHNCH3HCH3CH3H2,Pd/CD-(-)-乙酰苯甲醇D-(-)-麻黄碱OHNHCH3phHHNCH3OCH3HHCH3ph催化剂吸附和加氢的主要方向B2H6CH3HBCH3HOHHOOHHOHOH2B产率94%，90%d.eH2O28.2 不对称合成反应8.2
8、.1 用化学计量手性物质进行不对称合成 2用手性试剂进行的不对称合成1）不对称烷氧基铝还原剂LiOHOHOOAlHOR(s)-BINAL-H+-R=Me,EtPhOHPhCOC3H7-nBINAL-HTHF,100oC100%e.eNNRHLiH3AlOHHH2C=HCHO-AlH3Li+H8.2 不对称合成反应8.2.1 用化学计量手性物质进行不对称合成 2用手性试剂进行的不对称合成2）手性硼试剂BHMeMe-蒎烯二甲氧基乙烷,0(B H3)2MeP2 BH*CCMeMeHHMeMeMeMeHHHHHHOHHOMeMeMeMeHHHHHHOHHO2R-(-)-丁醇2S-(+)-丁醇2R-(-
9、)-丁醇2S-(+)-丁醇过量87%过量86%20-11.820+11.72BH2BH(-)-(+)-H2O2/OH-H2O2/OH-+DDoo8.2 不对称合成反应8.2.1 用化学计量手性物质进行不对称合成 2用手性试剂进行的不对称合成2）手性硼试剂CCMeMeHHLLMMHHBH33CMeMeHHLLMMHHBH33C(A)(B)该实例说明应用手征性硼烷进行的手征性合成反应具有很高的立体选择性。在反应过程中，形成两种能量差别相当大的过渡态（A）和（B），而（A）的能量小于（B）的能量。在(A)中顺-2-丁烯的甲基接近C3上体积较小的氢原子,在(B)中该甲基接近于体积较氢原子大得多的C3上
10、的M基团,这就导致两种过渡态在能量上的悬殊,从而使反应具有较高的立体选择性。8.2 不对称合成反应8.2.1 用化学计量手性物质进行不对称合成 3反应底物中手性诱导的不对称合成NNH2COHCH3HH+OCOCOR2RNNCCH3HCOCROAl(Hg)NNCCH3HHCOCROHHH2/PdCNH2COOHRH+NHCOHCH3HHHH3+OOCR+NaCN,HOAC,MeOH结晶OOPhNH2OON CRCH3CNCNH2RH3COCOH70%80%H3+OCH3PhHRaney Ni,OH-CH3OCH3OOCH3CH3OCH3OH3CNH2OOH3步85%89%8.2 不对称合成反应8
11、.2.2 不对称催化反应1手性催化剂的不对称反应:LBLALCLD*OOHHCH2P(Ph)2CH2P(Ph)2OMePH3COCH3PPhCH2CH2PPhH3COL*:手性膦(-)-Ph2PCHCPhH3COCHNCOOHH2/RhLDLDCl225,4atm,4h,50%MeOH*NHCOCH3(Z)-乙酰氨基肉桂酸(S)-(+)-N-乙酰基苯丙氨酸 95.7%e.eCH2CHCOOHPhH2/Rh LDLDCl2*NHCOCH3COOHHOHHOOHHOHCOOHNHCOCH394%e.e8.2 不对称合成反应 8.2.2 不对称催化反应1手性催化剂的不对称反应R3OHR2R1:O:R
12、1OR2R3OHOHOR2R3R,R-(+)-DETt-BuOOH,Ti(OPr-i)4S,S-(-)-DETCH2Cl2,-20t-BuOOH,Ti(OPr-i)4CH2Cl2,-20:O:R1HCH2OHCH3(CH2)9HCH2Cl2OHCH2OHHCH3(CH2)9R,R-(+)-DET,t-BuOOHTi(OPr-i)4,产率97%，95%e.e-40C10H19-nOHOC10H19-nOHO(-)-DET,80%91%e.e(7R,8S)-(+)-disparlure8.2 不对称合成反应8.2.2 不对称催化反应1手性催化剂的不对称反应t-But-But-But-BuONMnN
13、OOOClORR72%产率,98%e.e催化剂（摩尔分数为5%）NaClO,aq,CH2Cl2PhMeOPhMeNaOCl,CH2Cl2,4 C催化剂(摩尔分数4%)o81%,92%e.eMn（）-Salen-Complexe OEtOEtONaOCl,CH2Cl2,催化剂(摩尔分数0.1%)4 C,2h,oNO87%,94%e.eOEtNO哌啶酮t-BuOKOHBRL-558348.2 不对称合成反应8.2.2 不对称催化反应1手性催化剂的不对称反应COCH3BH3C6H5CH3OBHNBCH3OPhPhHC6H5CH3OHC6H5+25,2min硼杂噁唑烷/THF硼杂噁唑烷：(R)-1-苯
14、基乙醇2转化率99%，%e.e97%8.2 不对称合成反应8.2.2 不对称催化反应1手性催化剂的不对称反应OCO2CH3+OOCO2CH3O喹宁甲苯,075%e.eSHOSHO辛可尼定甲苯+75%e.eHH3COHCl3COOOCl3CH+喹尼定甲苯,-4095%e.eNRHOHNNRHHONR=OCH3,喹宁R=H,辛可尼定R=OCH3,喹尼定R=H,辛可宁8.2 不对称合成反应8.2.2 不对称催化反应1手性催化剂的不对称反应CH3CNOOONHCO2HO97%e.eOOOH HNHCHOArNH2L-Pro(0.5mol)DMSO,MWINaBH4+71%96%,94%98%e.eAr8.2 不对称合成反应8.2.2 不对称催化反应2酶催化的不对称合成反应HOPhHHOPhHHOCNCNR-(+)苦杏仁腈S-(-)苦杏仁腈D-羟腈酶HCN+94%e.eROCO2C2H5HROHCCO2C2H5R=CH3,C2H5TBC细菌HOOHHOCHOOOHOO马肝醇脱氢酶HLADH87%,e.e8.2 不对称合成反应8.2.2 不对称催化反应2酶催化的不对称合成反应CO2CH3CO2CH3CO2HCO2CH3PLE88%97%e.eCHOO2NO2NOHHCOPh+ClCH2COPhBSA(0.05mol%)pH=11,43%62%e.e
