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1、ACS 抗凝治疗的风险与收益抗凝治疗的风险与收益疗效终点和安全性的新证据疗效终点和安全性的新证据急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACS）不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛非非ST段抬高型心肌梗死段抬高型心肌梗死ST段抬高型心肌梗死段抬高型心肌梗死STEMINSTEMIUAACS：心血管急危重症：心血管急危重症UA/NSTEMI院内死亡及再梗塞院内死亡及再梗塞:5-10%1GRACE 注册研究注册研究2 6个月死亡率个月死亡率(从入选到从入选到6个月个月):NSTEMI:13%UA:8%STEMI1/3 的的STEMI患者在发生缺血的患者在发生缺血的24小时内死亡小时内死亡1 院内死亡及再梗塞院内死亡
2、及再梗塞:8-10%31个月死亡率个月死亡率:6-7%41.Grech&Ramsdale.BMJ 2003;326:1259-61;2.Fox.Am Heart J 2004:148:S40-5;3.Antman et al.Circulation 2004;110:e82-292;4.van de Werf et al.Eur Heart J 2003;24:28-66目前的治疗方案目前的治疗方案抗血小板药物抗血小板药物 阿司匹林阿司匹林 氯吡格雷氯吡格雷 GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂抗凝药物抗凝药物 普通肝素（普通肝素（UFH）低分子肝素（低分子肝素（LMWH）他汀类、他汀类、
3、阻滞剂阻滞剂溶栓药物溶栓药物血运重建血运重建抗凝引发出血的危险抗凝引发出血的危险CT扫描显示大脑内出血扫描显示大脑内出血紫斑，瘀点和血肿紫斑，瘀点和血肿David A Fitzmaurice,et al.BMJ2002（325）：828-831ACS 抗凝治疗的风险与收益抗凝治疗的风险与收益Gibbons RJ,Fuster V.N Engl J Med 2006;354:1524-7“不仅仅关注疗效和缺血并发症，不仅仅关注疗效和缺血并发症，同时还要注意到出血引发的相关同时还要注意到出血引发的相关风险。风险。”Raymond J.Gibbons,M.D.President of the Ame
4、rican Heart AssociationACS患者的大出血发生率高患者的大出血发生率高GRACE研究:n=24,045Moscucci et al.Eur Heart J 2003;24:1815-23所有所有 ACS患者患者UANSTEMISTEMIACS患者大出血与院内死亡风险增加有关患者大出血与院内死亡风险增加有关Moscucci et al.Eur Heart J 2003;24:1815-23OR(95%CI)1.64(1.18 to 2.28)*0所有所有ACSUANSTEMI STEMI10203040*5.118.63.016.15.315.37.022.8院内死亡率院内
5、死亡率(%)院内大出血院内大出血Yes NoGRACE研究：n=24,045*校正过其他并存的疾病，临床表现和医院治疗以后*p0.001 与未校正的死亡率比较存在显著差异出血患者出血患者30天事件发生率是未出血患者的天事件发生率是未出血患者的5倍倍 Eikelboom Circulation 2006;114:774-782;published online August 14 2006 风险风险 5倍倍0246810 12 14051015202530出血出血未出血未出血累计累计事件发生率事件发生率(%)33676334193315732990328793276932710470459440
6、430420410408天风险患者例数未出血出血OASIS 注册、OASIS-2及CURE研究:n=34146 UA/NSTEMI患者输血与患者输血与30天死亡率相关天死亡率相关Rao et al.JAMA 2004;292:1555-62抗凝治疗增加了抗凝治疗增加了ACS患者的贫血风险，给予输血会增加患者的贫血风险，给予输血会增加MI和死亡风险和死亡风险N=24,112 ACS患者患者 来自来自GUSTO IIb,PURSUIT 和和 PARAGONB研究研究*Adjusted for baseline characteristics,bleeding and transfusion pro
7、pensity and nadir hematocritHR=3.94*;95%CI:3.26 to 4.7530天死亡率天死亡率输血输血未输血未输血累积死亡率累积死亡率(%)Log-rank p0.00100.020.040.060.080.1051015202530天天8.00%3.08%新观点新观点出血会增加死亡、心肌梗死和卒中的风险出血会增加死亡、心肌梗死和卒中的风险预防出血事件与预防缺血事件同等重要预防出血事件与预防缺血事件同等重要出血的风险分层应当成为决策过程中的一部分出血的风险分层应当成为决策过程中的一部分ESC指南对出血风险评估的描述指南对出血风险评估的描述评估出血风险是决定治
8、疗策略的重要内容之一。评估出血风险是决定治疗策略的重要内容之一。出血风险的增加常与如下因素相关，大剂量或过量的抗出血风险的增加常与如下因素相关，大剂量或过量的抗栓治疗，疗程过长，多个抗栓药联用，切换不同的抗栓栓治疗，疗程过长，多个抗栓药联用，切换不同的抗栓药，以及高龄，肾功能减退，低体重，女性，低基线血药，以及高龄，肾功能减退，低体重，女性，低基线血红蛋白和侵入性治疗红蛋白和侵入性治疗(I-B)。决定治疗策略时应将出血风险考虑进去。决定治疗策略时应将出血风险考虑进去。对于对于有高出血风险的患者，应采用已知可降低出血有高出血风险的患者，应采用已知可降低出血风险的药物、风险的药物、联合用药和非药物
9、方法联合用药和非药物方法(如血管途如血管途径径)(I-B)。GRACE研究研究ACS患者大出血相关的危险因素多变量分析患者大出血相关的危险因素多变量分析Moscucci et al.Eur Heart J 2003;24:1815-23影响因素影响因素变变 量量经校正的经校正的OR值值P 值值个体因素个体因素出血史2.830.0001女性1.430.0001年龄(每10岁递增)1.280.0001肾功能不全病史1.480.0004平均动脉压(每20mmHg递减)1.110.0016药物因素药物因素GpIIb/IIIa拮抗剂和溶栓剂2.380.0001静脉用正性肌力药2.050.0001仅用 G
10、pIIb/IIIa拮抗剂1.930.0001利尿剂1.69 0.0001手术因素手术因素右心导管插入(术)2.480.0001经皮冠脉介入1.630.0001CRUSADE 大出血风险评分大出血风险评分预测因子预测因子分数分数基线红细胞压积，基线红细胞压积，%15-303530-602860-901790-12071200心率，心率，bpm70071-80181-90391-1006101-1108111-1201012111预测因子预测因子分数分数性别性别男男0女女8现有现有CHF症状症状没有没有0有有7有血管疾病有血管疾病没有没有0有有6糖尿病糖尿病没有没有0有有6收缩压，收缩压，mmHg
11、901091-1008101-1205121-1801181-20032015注：CHF：充血性心衰；Clcr：用Cockcroft-Gault 公式计算得到的肌酐清除率；有血管疾病：指有外周动脉疾病史或者中风病史 Subherwal S,et al.Circulation.2009;119:1873-82患者出血风险患者出血风险CRUSADE评分评分极低危20低危21-30中危31-40高危41-50极高危50 CRUSADE 大出血风险评分大出血风险评分 CRUSADE 出血分数出血分数患者按出血风险分为极低危组（积分患者按出血风险分为极低危组（积分20）、低危组（积分）、低危组（积分21
12、-30）、中危组（积分）、中危组（积分31-40）、高危）、高危组（积分组（积分41-50）、极高危组（积分）、极高危组（积分50）。相对应的出血事件发生率分别为）。相对应的出血事件发生率分别为3.1%、5.5%、8.6%、11.9%、19.5%。Subherwal S,et al.Circulation.2009;119:1873-82住院患者大出血风险（住院患者大出血风险（%）454035302520151050010203040506070809010050ACS抗凝治疗患者抗凝治疗患者院内死亡和出血与肌酐清除率相关院内死亡和出血与肌酐清除率相关European Heart Journa
13、l 2007（28）,1598-1660普通肝素治疗 院内死亡 出血肌酐清除率小于肌酐清除率小于60mL/min出出血风险明显增高血风险明显增高ESC指南指南低分子肝素治疗 院内死亡 出血 0.150.100.050.00306090120180240270300210150330肌酐清除率肌酐清除率(ML/min)院内事件发生率院内事件发生率患者年患者年龄龄（岁岁）75输血率输血率(%)ACS患者输血率与年龄相关患者输血率与年龄相关CRUSADE注册研究（n=85,111）小结小结ACS患者抗凝治疗前应进行出血风险评估；患者抗凝治疗前应进行出血风险评估；出血风险评估应全面考虑出血风险评估应全
14、面考虑ACS患者的个体因素患者的个体因素、药物因素和手术因素；、药物因素和手术因素；高出血风险的高出血风险的ACS患者选择抗凝药物时，考虑患者选择抗凝药物时，考虑药物的安全性尤为重要。药物的安全性尤为重要。抗凝药物的疗效终点和安全性抗凝药物的疗效终点和安全性新证据新证据抗凝新药磺达肝癸钠的循证医学证据IIaII纤维纤维蛋白原蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝块凝块外源性途径外源性途径内源性途径内源性途径ATXaATAT抗凝血酶抗凝血酶(AT)Adapted from Turpie AGG et al.N Engl J Med.2001;344:619.Prescribing Information fo
15、r 安卓.*安卓 通过与ATIII 结合而间接抑制Xa因子磺达肝癸钠磺达肝癸钠作用机理作用机理Xa循环利用 每日一次给药每日一次给药 与与靶器官有高度选择靶器官有高度选择 无无微生物污染的可能微生物污染的可能 快速起效快速起效(Cmax/2=25 min)激活激活的凝血因子的凝血因子VII(Novoseven)可以可以逆转作用逆转作用 无无肝脏代谢肝脏代谢 无无蛋白结合蛋白结合 无无肝素引起的血小板减少的报道肝素引起的血小板减少的报道 老年老年人在必要时调整剂量人在必要时调整剂量磺达肝癸钠磺达肝癸钠:合成的合成的 XaXa抑制剂抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mg s.c.od up to
16、8 days随机化随机化依诺肝素依诺肝素1 mg/kg s.c.bid for 2-8 days1 mg/kg s.c.od if ClCr30mL/min1.Michelangelo OASIS 5 Steering Committee.Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102.OASIS 5 Investigators.N Engl J Med 1464-76 纳入统计分析纳入统计分析 20,066(99.9%)第第9天失访天失访:磺达肝癸钠磺达肝癸钠:n=7 依诺肝素依诺肝素:n=5阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂 根据当地实际情况制定导管/PCI计划 OASIS 5研究：研究：41个国家的多国、多中心随机双盲研究个国家的多国、多中心随机双盲研究20,078 UA/NSTEMI 患者患者纳入统计分析纳入统计分析 20,066 (99.9%)磺达肝癸钠磺达肝癸钠 vs 依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠可明显减少磺达肝癸钠可明显减少9天出血发生率天出血发生率P.0001OASIS 5 Investigators.N Engl J Med 2006;
