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1、纯红细胞再障与促红素的应用纯红细胞再障与促红素的应用纯红细胞再障与促红素的应用纯红细胞再障与促红素的应用(Pure red cell aplasia,PRCA)v纯红细胞再障概述，临床表现及诊断纯红细胞再障概述，临床表现及诊断v纯红细胞再障的系列报道纯红细胞再障的系列报道v促红素品名及区别促红素品名及区别v纯红细胞再障发生机制及影响因素纯红细胞再障发生机制及影响因素v纯红细胞再障的处理纯红细胞再障的处理纯红细胞再障概述纯红细胞再障概述v在在70年前就有报道年前就有报道v一种少见病，与多种疾病有关。但还没有发病率的确一种少见病，与多种疾病有关。但还没有发病率的确切数据切数据v一种血液病，有以下几
2、方面的特征一种血液病，有以下几方面的特征正细胞正色素性贫血正细胞正色素性贫血网织红细胞减少网织红细胞减少具有原幼红细胞几乎消失而其他两系正常的骨髓像具有原幼红细胞几乎消失而其他两系正常的骨髓像Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475纯红细胞再障概述纯红细胞再障概述v近年来近年来(1998)出现了应用促红素的慢性肾衰病出现了应用促红素的慢性肾衰病人中发生纯红细胞再障人中发生纯红细胞再障(PRCA)的报道的报道大多与应用促红素大多与应用促红素(Eprex)有关有关v病因是在体内产生了抗红细胞生成素中和抗体病因是在体内产生了抗红细胞生成素中和抗体C
3、asadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584-1585Casadevall and Mayeux N Engl J Med 2002;346:1585(correction N Engl J Med 2002;347:458)纯红细胞再障临床表现纯红细胞再障临床表现促红素治疗相关性促红素治疗相关性PRCA 促红素治疗效果下降，血红蛋白水平下降促红素治疗效果下降，血红蛋白水平下降 病人发生严重贫血，需依赖于输血病人发生严重贫血，需依赖于输血纯红细胞再障诊断标准纯红细胞再障
4、诊断标准v只有通过行骨髓涂片和血细胞计数才能明确诊断只有通过行骨髓涂片和血细胞计数才能明确诊断v需符合以下特征性表现：需符合以下特征性表现：正细胞正色素性贫血正细胞正色素性贫血网织红细胞计数网织红细胞计数 10,000/mm3骨髓象中的原幼红细胞几乎消失骨髓象中的原幼红细胞几乎消失(5%)原幼红细胞在早期即发生成熟障碍原幼红细胞在早期即发生成熟障碍v能检测出特异性的抗促红细胞生成素抗体能检测出特异性的抗促红细胞生成素抗体Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2002;3
5、46:1585(correction N Engl J Med 2002;347:458)纯红细胞再障的系列报道纯红细胞再障的系列报道2002年年11月月 考虑到考虑到40例有关应用例有关应用Eprex后出现后出现PRCA的的 病例报告后，欧盟要求把对病例报告后，欧盟要求把对Eprex的警告加入的警告加入SmPC2002年年2月月 Casadevall等在等在NEJM的文章中描述了的文章中描述了13个个PRCA病人的病人的 抗促红素中和抗体抗促红素中和抗体2002年年5月月 FDA NEJM信函中报道了从信函中报道了从1997年年7月到月到2001年年12月期月期 间的间的82个病例个病例 -
6、其中其中4例发生在美国国内，为应用促红素例发生在美国国内，为应用促红素(Eprex)之后之后 -另外另外78例发生在欧洲，为应用促红素例发生在欧洲，为应用促红素（Eprex）之后之后Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584-1585纯红细胞再障的系列报道纯红细胞再障的系列报道2002年年5月月 FDA在在NEJM上的信中指出：促红素的用药剂量与纯红上的信中指出：促红素的用药剂量与纯红 细胞再障的发生无关细胞再障的发生无关2002年年5月月 Casadevall和和
7、Mayeux在在NEJM上报道了从欧洲，澳大利上报道了从欧洲，澳大利 亚，加拿大的亚，加拿大的39例病人血清中检测出抗促红素中和抗体例病人血清中检测出抗促红素中和抗体 -38例应用了促红素例应用了促红素(Eprex)-只有只有1例应用促红素例应用促红素(罗可曼罗可曼)Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2002;346:1585(correction N Engl J Med 2002;347:458)02年年5月月31日日 在应用在应用Eprex后共有后共有141例
8、可疑例可疑PRCA病病 例，例，114例确诊病例例确诊病例 -与通过静脉或皮下给药应用与通过静脉或皮下给药应用Eprex有关有关 -通过皮下给药途径的发病率高通过皮下给药途径的发病率高纯红细胞再障的系列报道纯红细胞再障的系列报道Johnson&Johnson 2002促红素促红素相关性相关性PRCA的病例报告的病例报告02040608010012019971998199920002001至至02年年5.31累积病例数：累积病例数：MedWatch病例数病例数Eprex-相关性相关性Epogen-相关性相关性Johnson&JohnsonGershon et al N Engl J Med 20
9、02;346:1584-1585Johnson&Johnson 2002在此期间内美国以外未被报道的有在此期间内美国以外未被报道的有9例例促红素品名及区别促红素品名及区别v促红素促红素 Eprex 安进公司，美国销售安进公司，美国销售 Procrit 强生公司，美国销售强生公司，美国销售(肿瘤肿瘤)Eprex 强生公司，美国以外强生公司，美国以外 ESPO 日本麒麟日本麒麟 日本、中国日本、中国v促红素促红素 罗可曼罗可曼(Recormon)罗氏公司，东南亚罗氏公司，东南亚 (neocormon)欧洲欧洲罗可曼罗可曼和和Eprex-显著差异显著差异v活性成分活性成分结构结构药物动力学和药效学特
10、性药物动力学和药效学特性生物学特性生物学特性v配方配方v贮藏和使用的特殊注意事项贮藏和使用的特殊注意事项活性成分的区别活性成分的区别v结构结构促红素促红素和促红素和促红素主要是碳水化合物的结构主要是碳水化合物的结构和异构体构成的差别和异构体构成的差别促红素促红素有有6 7个异构体，促红素个异构体，促红素有有5个异个异构体构体促红素促红素碱性异构体的比例比促红素碱性异构体的比例比促红素多多Storring et al Br J Haematol 1998;100:79-89用用IEF比较异构体的构成比较异构体的构成Storring et al Br J Haematol 1998;100:79-
11、89活性成分的差别活性成分的差别v皮下给药后的药物动力学和药效学特性皮下给药后的药物动力学和药效学特性促红素促红素的半衰期更长的半衰期更长促红素促红素的血清浓度明显高于促红素的血清浓度明显高于促红素促红素促红素的网织红细胞反应明显高于促红素的网织红细胞反应明显高于促红素v生物学特性生物学特性促红素促红素有更高的生物学活性有更高的生物学活性Storring et al Br J Haematol 1998;110:79-89Halstenson et al Clin Pharmacol Ther 1991;50:702-712小结：活性成分的差别小结：活性成分的差别v促红素促红素有不同的生物学、
12、药物动力学有不同的生物学、药物动力学和药效学特性和药效学特性v促红素促红素比促红素比促红素半衰期长，血清浓半衰期长，血清浓度和网职红细胞反应显著高于促红素度和网职红细胞反应显著高于促红素纯红细胞再障发生机制纯红细胞再障发生机制多种因素多种因素(配方、储存配方、储存)促红素集聚或三维机构改变促红素集聚或三维机构改变 促红素抗原性改变促红素抗原性改变 刺激机体产生产生抗促红素抗体刺激机体产生产生抗促红素抗体 抗体与促红素结合，促红素耗减抗体与促红素结合，促红素耗减 纯红细胞再障纯红细胞再障影响纯红细胞再障的因素影响纯红细胞再障的因素v配方的影响配方的影响v皮下注射的作用皮下注射的作用v贮藏条件的影
13、响贮藏条件的影响配方的影响配方的影响v蛋白质具有三维结构，如果剂型没有充分稳定蛋白质具有三维结构，如果剂型没有充分稳定化，就容易使之在溶液中具有不稳定性化，就容易使之在溶液中具有不稳定性v不稳定性导致三维构象的改变，从而发生蛋白不稳定性导致三维构象的改变，从而发生蛋白质的集聚或者断裂质的集聚或者断裂可能改变蛋白质的免疫原性和效能可能改变蛋白质的免疫原性和效能配方的影响配方的影响v促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低v如果没有成分稳定化，可能发生集聚或变性如果没有成分稳定化，可能发生集聚或变性免疫原性增强，而生物活性降低免疫原性增强，而生物活性降低v一
14、种合适的药剂配方要求便于安全运输和操作，同时一种合适的药剂配方要求便于安全运输和操作，同时没有发生集聚和变性的危险没有发生集聚和变性的危险这在自我给药的情况下尤为重要这在自我给药的情况下尤为重要配方成分上的差别配方成分上的差别v罗可曼罗可曼和和Eprex在药剂稳定化步骤中所用的试剂种数不同在药剂稳定化步骤中所用的试剂种数不同罗可曼罗可曼所用试剂大于所用试剂大于5种种Eprex只用只用2种种v罗可曼罗可曼和和Eprex所用稳定剂种类不同所用稳定剂种类不同vEprex的配方在的配方在1998年后发生了改变：吐温年后发生了改变：吐温80和甘暗算替代了人和甘暗算替代了人血清白蛋白血清白蛋白(HSA)v
15、罗可曼罗可曼从来不含人血清白蛋白，自从十余年前投产以来，配方从来不含人血清白蛋白，自从十余年前投产以来，配方中所用的稳定剂一直保持不变，而生产厂址也没有迁移过中所用的稳定剂一直保持不变，而生产厂址也没有迁移过配方的影响配方的影响促红素生产中使用的主要药剂稳定剂促红素生产中使用的主要药剂稳定剂 促红素促红素*促红素促红素*罗可曼罗可曼 (美国美国)(欧洲欧洲)(促红素促红素)人血清白蛋白人血清白蛋白 明胶明胶80 明胶明胶20 甘氨酸甘氨酸 甘氨酸甘氨酸 其他其他5种氨基酸的复合物种氨基酸的复合物 氯化钙氯化钙 尿素尿素*Epogen，Procrit，Eprex prior to 1998；*E
16、prex after 1998 配方的影响配方的影响小结：配方的重要性小结：配方的重要性v促红素的配方中必须含有效的稳定剂促红素的配方中必须含有效的稳定剂以防集聚和变性以及继发免疫原性增强和生物活性以防集聚和变性以及继发免疫原性增强和生物活性降低降低以便安全运输和处理以便安全运输和处理v十余年来，十余年来，罗可曼罗可曼所含的剂型稳定剂没有任何改变所含的剂型稳定剂没有任何改变vEprex所含的剂型稳定剂在所含的剂型稳定剂在1998年后作过调整年后作过调整v剂型稳定剂的区别似乎决定了它们总体上不同的稳定剂型稳定剂的区别似乎决定了它们总体上不同的稳定性，而这在性，而这在罗可曼罗可曼和和Eprex所推荐的贮存和处理原则所推荐的贮存和处理原则中得到了体现中得到了体现配方的影响配方的影响皮下给药的作用皮下给药的作用v基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人体没有免疫原性常对人体没有免疫原性皮下给药的作用皮下给药的作用v如果人类蛋白的结构发生改变如果人类蛋白的结构发生改变(如变性或集聚如变性或集聚)，从而被，从而被机体认作异体蛋白，那么它就会产生免疫原性
