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1、新型新型受体阻滞剂卡维地洛在受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用心血管治疗方面的应用 60年代年代 非选择性的非选择性的 受体阻滞剂普萘洛尔问世受体阻滞剂普萘洛尔问世70年代年代 选择性的选择性的 1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床受体阻滞剂美托洛尔应用于临床90年代年代 兼有兼有 1、受体阻滞剂卡维地洛问世，使该受体阻滞剂卡维地洛问世，使该类药类药 物的应用，进入了崭新阶段物的应用，进入了崭新阶段 受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗三重保护作用三重保护作用 三大适应症三大适应
2、症 非选择性阻滞非选择性阻滞 受体受体 受体阻滞作用受体阻滞作用抗自由基抗氧化损伤作用抗自由基抗氧化损伤作用美国美国FDAFDA批准批准高血压、冠心病、心力衰竭高血压、冠心病、心力衰竭三项适应症的唯一三项适应症的唯一 受体受体阻滞剂阻滞剂 卡维地洛正式品名正式品名 卡维地洛片卡维地洛片药品资料药品资料O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2OCH3ON抗氧化作用 受体阻滞作用OH受体阻滞作用药效关系药效关系卡维地洛卡维地洛常用受体阻滞剂药理作用比较常用受体阻滞剂药理作用比较药理作用药理作用1 1、受体阻滞作用受体阻滞作用 实验表明卡维地洛可竞实验表明卡维地洛可竞争性地抑制肾上腺素诱发的心
3、率加快和心肌收缩争性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力的加强力的加强,作用持续作用持续15-1615-16小时小时,在缺氧和心肌梗塞在缺氧和心肌梗塞动物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积动物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积47%-89%47%-89%，提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压时，不伴随反射性心率加快。时，不伴随反射性心率加快。药理作用药理作用 2 2、1 1受体阻滞作用受体阻滞作用 本品阻滞突后膜本品阻滞突后膜 1 1受体，受体，扩张血管，降低外周血管阻力。扩张血管，降低外周血管阻力。3 3、钙拮抗作用、钙拮抗作用 卡维地洛可抑制
4、钙向细胞内卡维地洛可抑制钙向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌收缩力，减少心脏作功收缩力，减少心脏作功 卡维地洛卡维地洛药理作用药理作用4 4、抗自由基和抗氧化损伤作用、抗自由基和抗氧化损伤作用 卡维地洛可消除体内卡维地洛可消除体内产生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发的脂质过氧化，保护产生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发的脂质过氧化，保护细胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。细胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。5 5、抑制平滑肌细胞增殖作用抑制平滑肌细胞增殖作用 卡维地洛（卡维地洛（0.1-100.1-10 mo
5、l/Lmol/L）可抑制平滑肌细胞增殖因子（血管紧张素可抑制平滑肌细胞增殖因子（血管紧张素IIII、凝血酶、内皮、凝血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等）引起的血管平滑肌细胞增殖生长因子血小板源生长因子等）引起的血管平滑肌细胞增殖。卡维地洛卡维地洛药代动力学药代动力学1 1、本品口服后迅速吸收，血药浓度在、本品口服后迅速吸收，血药浓度在1-21-2小时达峰值，剂小时达峰值，剂量和血药浓度呈线形关系。量和血药浓度呈线形关系。2 2、进入血液后、进入血液后95%95%和血浆蛋白结合。和血浆蛋白结合。3 3、血浆半衰期、血浆半衰期7-97-9小时小时4 4、主要在肝代谢，、主要在肝代谢，69%69%
6、代谢产物经胆道从大便排除。低于代谢产物经胆道从大便排除。低于2%2%由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。卡维地洛卡维地洛卡维地洛与高血压卡维地洛与高血压联和使用联和使用 、受体阻滞剂治疗高血压受体阻滞剂治疗高血压 外周血管阻力：降低外周血管阻力：降低 心输出量：不变或增加心输出量：不变或增加 脂质脂质：无作用：无作用/阳性阳性 胰岛素敏感性：无作用胰岛素敏感性：无作用/阳性阳性 肾血流和肾小球滤过率：不变或升高肾血流和肾小球滤过率：不变或升高卡维地洛和美托洛尔对高血压患者卡维地洛和美托洛尔对高血压患者心输出量急性和慢性作用比较心输出量急性和慢性作
7、用比较后6.29 6.616.27 4.896.215.476.30 4.93肾上腺素阻滞和左心室重构肾上腺素阻滞和左心室重构:卡卡 维维地地洛的作用洛的作用卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响0.931.037.46.35.04.02.92.5有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展第一阶段（解剖学阶段）：第一阶段（解剖学阶段）：20世纪世纪70年代以前年代以前 认识形成心衰的疾病认识形成心衰的疾病 心衰是心肌收缩功能不足所致心衰是心肌收缩功能不足所致 治疗：强心药（洋地黄）和利尿治疗：强心药（洋地黄）和利尿 第二阶段（血流动力学阶段）：第二阶段（
8、血流动力学阶段）：20世纪世纪70年代至年代至90年代年代 认识心衰的血流动力学机制认识心衰的血流动力学机制 心衰中前后负荷的作用心衰中前后负荷的作用 治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展第三阶段（神经体液阶段）：第三阶段（神经体液阶段）：20世纪世纪90年代以后年代以后 认识交感、副交感系统在心衰中的作用认识交感、副交感系统在心衰中的作用 认识认识RAS系统在心衰中的作用系统在心衰中的作用 认识许多新的内分泌因子认识许多新的内分泌因子 认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成认识到心衰的代偿因素的持续
9、存在会走向反面，成为预后的不利因素为预后的不利因素 治疗：对治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，治疗心衰的重新认识，-阻滞剂的阻滞剂的临床应用临床应用 第四阶段（分子生物学阶段？）：第四阶段（分子生物学阶段？）：基因在心衰中的改变基因在心衰中的改变 基因治疗？基因治疗？有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展有关心衰的研究向两个方面发展：有关心衰的研究向两个方面发展：微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗治疗 宏观方面：大规模临床试验宏观方面：大规模临床试验 新药的临床评价新药的临床评价 老药的重新评价老药的重新评价 观察重点为预后指标：总
10、死亡率、心脏病观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等量等-阻滞剂治疗心衰的机制阻滞剂治疗心衰的机制 心衰时，交感张力增高，心衰时，交感张力增高，-受体密度下调，受体密度下调，心肌内源儿茶酚胺合成减少。心肌内源儿茶酚胺合成减少。-阻滞剂阻滞剂可逆转这一过程可逆转这一过程-阻滞剂治疗心衰的机制阻滞剂治疗心衰的机制 -阻滞剂可减慢心率，保证充盈阻滞剂可减慢心率，保证充盈 -阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善 -阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并心衰心衰
11、 -阻滞剂有一定抗心律失常作用阻滞剂有一定抗心律失常作用-阻滞剂治疗心衰的机制阻滞剂治疗心衰的机制 心衰时，交感张力增高，可激活心衰时，交感张力增高，可激活RAS系统，系统，产生不利作用。产生不利作用。-阻滞剂可逆转这一过程阻滞剂可逆转这一过程 -阻滞剂可改善舒张功能阻滞剂可改善舒张功能 心衰时不同药物的治疗作用心衰时不同药物的治疗作用 受体阻滞剂的作用时间0临床有益临床恶化123456789101112 月心衰时的某些病理生理改变心衰时的某些病理生理改变 不同不同-阻滞剂的作用机制阻滞剂的作用机制单纯单纯-阻滞的不利之处阻滞的不利之处 具有具有-阻滞作用的阻滞作用的-阻滞剂的优点阻滞剂的优点
12、比第二代比第二代 受体阻滞的保护作用更全面、更完善受体阻滞的保护作用更全面、更完善卡维地洛能全面阻滞卡维地洛能全面阻滞 1、1、2三种受体，降低心脏肾三种受体，降低心脏肾上腺素能活性，保护心肌，而美托洛尔仅能阻滞上腺素能活性，保护心肌，而美托洛尔仅能阻滞 1受体受体卡维地洛具有血管扩张活性，不会产生心肌过度抑制，卡维地洛具有血管扩张活性，不会产生心肌过度抑制，还可代偿心肌功能还可代偿心肌功能卡维地洛独具抗氧化作用、逆转左室肥厚和血管重构卡维地洛独具抗氧化作用、逆转左室肥厚和血管重构作用作用 卡维地洛（金络）卡维地洛（金络）-受体阻滞剂在心衰中的应用情况受体阻滞剂在心衰中的应用情况Waagste
13、in于于1975年第一次报告在年第一次报告在7例病人例病人中普萘洛尔静注改善心衰的症状中普萘洛尔静注改善心衰的症状 Ikram于于1981年第一次进行了双盲交叉试年第一次进行了双盲交叉试验验,观察扩张性心肌病中观察扩张性心肌病中-阻滞剂治疗的阻滞剂治疗的经验经验 80年代初，在年代初，在B-HAT试验中，首次观察试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率尔可减少死亡率和猝死率-受体阻滞剂在心衰中的应用情况受体阻滞剂在心衰中的应用情况BHAT试验（一）试验（一）目的：急性心肌梗塞后常规服用普奈洛尔目的：急性心肌梗塞后常规服用普奈洛尔
14、 是否可明显降低死亡率是否可明显降低死亡率方法：方法：3837例心肌梗塞后例心肌梗塞后5-21天随机分为天随机分为 普萘洛尔组和安慰剂组普萘洛尔组和安慰剂组 随访随访27个月个月 普萘洛尔剂量：普萘洛尔剂量：180-240mg/日日-受体阻滞剂在心衰中的应用情况受体阻滞剂在心衰中的应用情况 BHAT试验（二）试验（二）总死总死 亡率亡率 (%)冠心病冠心病 死亡率死亡率 (%)猝死发猝死发 生率生率 (%)心衰组心衰组 总死亡总死亡 率率(%)无心衰无心衰 组总死组总死 亡率亡率(%)心衰组心衰组 猝死率猝死率 (%)普奈普奈 洛尔洛尔 7.2 6.2 3.3 13.3 5.9 5.5 安慰剂
15、安慰剂 9.8 8.5 4.6 18.4 7.8 10.4 结论：新近心肌梗塞病人无结论：新近心肌梗塞病人无-阻滞禁忌者阻滞禁忌者 推荐使用普萘洛尔至少三年推荐使用普萘洛尔至少三年-受体阻滞剂在心衰中的应用情况受体阻滞剂在心衰中的应用情况Waagstein于于1993年第一次报告随机双盲年第一次报告随机双盲安慰剂对照多中心试验安慰剂对照多中心试验美托洛尔扩美托洛尔扩张性心肌病试验（张性心肌病试验（MDC）。证实美托洛）。证实美托洛尔可被很好耐受，用药组生活质量改善，尔可被很好耐受，用药组生活质量改善，左室射血分数增加但未能减少死亡率左室射血分数增加但未能减少死亡率-受体阻滞剂在心衰中的应用情况
16、受体阻滞剂在心衰中的应用情况先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔等进行过临床试验洛、布新洛尔等进行过临床试验 对死亡率的影响不一对死亡率的影响不一 大多数试验证实大多数试验证实-阻滞剂可减少心衰阻滞剂可减少心衰病人猝死病人猝死心衰病人应用心衰病人应用-受体阻滞剂受体阻滞剂多中心临床试验中死亡率结果多中心临床试验中死亡率结果药物试验N(%)安慰剂N(%)-阻滞剂pRR美多心安 MDC21/189（11.1）23/194（11.8）0.69NA MERIT-HF217/2001(10.8)145/1990(7.3)0.00620.66(0.53-0.81)比索洛尔 CIBIS-I67/321(20.9)53/320(16.5)0.22NA CIBIS-II228/1320(17.3)156/1327(11.7)0.00010.66(0.54-0.81)卡维地洛 ANZ26/207(12.5)20/208(9.7)NS0.76(0.42-1.36)US 卡维地洛31/398(7.8)22/696(3.2)0.0010.35(0.20-0.61)合计59
