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1、 抗慢性充血性心力衰竭药抗慢性充血性心力衰竭药（drugs used in drugs used in congestive heart failurecongestive heart failure）概概 述述充血性心力衰竭充血性心力衰竭 由于心脏工作能力减损，心脏收缩和舒张功由于心脏工作能力减损，心脏收缩和舒张功能障碍，能障碍，心排血量降低心排血量降低，静脉系统淤血及动，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。3.45.5L/min 2.5L/min以下以下 心脏能力减损静脉淤血动脉灌注不足病病 因因p 基本病因基本病因 心肌负荷过重心肌负荷
2、过重 心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后负荷过重（瓣膜狭窄、后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等）高血压等）前负荷过重（瓣膜关闭不全、前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）心内分流等）p 诱发因素诱发因素在临床上，约在临床上，约90%90%的心力衰竭病人发病时存在明显的诱因的心力衰竭病人发病时存在明显的诱因（一）感染（一）感染（二）心律失常（二）心律失常 （三）妊娠和分娩（三）妊娠和分娩（四）长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物（四）长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物 （五）其他（五）其他换言之，任何可能引起心肌损害或加重心肌负担的因素都换言之，任何可能引起
3、心肌损害或加重心肌负担的因素都可能成为心力衰竭的诱因！可能成为心力衰竭的诱因！临床表现临床表现左心左心 症状：呼吸困难症状：呼吸困难劳力性劳力性夜间阵发性夜间阵发性端坐呼吸端坐呼吸咳嗽咳嗽咳粉红色泡沫痰咳粉红色泡沫痰右心右心体征：体征：肝大肝大水肿水肿颈静脉怒张颈静脉怒张食欲不振、恶心、腹胀浆膜腔积液肝颈静脉返流征全心全心左心衰右心衰左心衰右心衰二、病理生理变化二、病理生理变化1.1.功能变化功能变化 ：收缩性收缩性 、心率、心率 、前后负荷、前后负荷 、COCO、组织器官灌、组织器官灌流不足（大多数患者）流不足（大多数患者）舒张功能障碍（少数患者）：心室充盈异常，舒张受限和舒张功能障碍（少数
4、患者）：心室充盈异常，舒张受限和不协调，不协调，COCO，心室舒张末期压增高，体循环和肺循环，心室舒张末期压增高，体循环和肺循环淤血。淤血。总：总：收缩、舒张功能障碍收缩、舒张功能障碍,作功效率下降；心腔容积作功效率下降；心腔容积、心肌耗氧量心肌耗氧量 。2.2.结构变化：凋亡、心肌细胞外基质增多、纤维化、心肌结构变化：凋亡、心肌细胞外基质增多、纤维化、心肌肥厚、重构肥厚、重构3.3.神经神经内分泌变化：内分泌变化：（1 1）交感）交感NSNS激活激活 最敏感的机制最敏感的机制（2 2）肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统（醛固酮系统（RAASRAAS）激活：）激活：AngIIAngII
5、 水钠潴留，心肌组织重构和肥厚。水钠潴留，心肌组织重构和肥厚。（3 3）缩血管物（）缩血管物（AVPAVP、ETET）、舒血管物（、舒血管物（EDRFEDRF、PGIPGI2 2）、TNF-TNF-4.4.心肌心肌 受体信号转导的变化受体信号转导的变化 (1)(1)1 1受体：数目受体：数目、与兴奋性、与兴奋性GsGs蛋白脱耦联、蛋白脱耦联、cAMP cAMP 心肌对儿茶酚胺的敏感性心肌对儿茶酚胺的敏感性 (2)G(2)G蛋白藕联受体激酶活性蛋白藕联受体激酶活性 三、三、CHFCHF的治疗方法的治疗方法1.1.增强心肌收缩力：强心苷、增强心肌收缩力：强心苷、1 1受体激动剂、受体激动剂、PDE
6、PDE抑制剂。抑制剂。2.2.减轻心肌负荷：扩血管、利尿减轻心肌负荷：扩血管、利尿3.3.阻遏或逆转心肌重构和肥厚：阻遏或逆转心肌重构和肥厚：ACEIACEI及血管紧及血管紧张素受体拮抗剂。张素受体拮抗剂。4.4.其他：其他：受体阻断药，钙拮抗药受体阻断药，钙拮抗药心肌收缩力降低心肌收缩力降低(心肾模式心肾模式)40-60年代年代洋地黄洋地黄,利尿剂利尿剂心室负荷过重心室负荷过重(心循环模式心循环模式)70-80年代年代血管扩张剂血管扩张剂,正性肌力药正性肌力药RAAS,交感神经交感神经(神经内分泌紊乱神经内分泌紊乱)90年代年代ACEI,-阻滞剂阻滞剂心室重构心室重构,心室扩张心室扩张,肌细
7、胞凋亡肌细胞凋亡CHF的治疗模式的治疗模式治疗心力衰竭药物分类1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药1)ACEI：卡托普利等2)ARB：氯沙坦等3)醛固酮拮抗剂-螺内酯2.利尿剂：氢氯噻嗪、呋塞米等3.阻滞剂：美托洛尔、卡维地洛等4.强心苷类：地高辛等5.扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、哌唑嗪等6.非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等(一一)肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统抑制剂醛固酮系统抑制剂 血管紧张素血管紧张素I I转化酶抑制剂（转化酶抑制剂（ACEIACEI）卡托普利（卡托普利（captoprilcaptopril）依那普利（依那普利（enalaprilenalapril）西
8、那普利（西那普利（cilazaprilcilazapril）、福辛普利等）、福辛普利等 治疗治疗CHFCHF的的作用机制作用机制 1.1.抑制抑制AngIAngI转化酶（转化酶（ACEACE）活性）活性:血和组织中血和组织中AngAng生成生成缓激肽（缓激肽（BradykininBradykinin）降解）降解。结果：结果：血管扩张血管扩张心脏后负荷心脏后负荷；醛固酮醛固酮 水、钠潴留水、钠潴留 心脏前负荷心脏前负荷；阻遏小动脉内膜和心肌重构和肥厚，并逆转阻遏小动脉内膜和心肌重构和肥厚，并逆转对血流动力学的影响：降低全身血管阻力，增对血流动力学的影响：降低全身血管阻力，增加心输出量，降低室壁张
9、力，改善心脏舒张功加心输出量，降低室壁张力，改善心脏舒张功能，增加肾血流量能，增加肾血流量抑制交感抑制交感N N活性活性 血中儿茶酚胺、加压素等、血中儿茶酚胺、加压素等、恢复下调的恢复下调的 1 1、Gs;Gs;抑制心肌及血管的肥厚、增生抑制心肌及血管的肥厚、增生,作用有时间依作用有时间依赖性赖性 半年半年 Ang IIAng II受体：受体：AT1AT1、AT2AT2 AT1AT1（+）（+）PLC PLC 信号转导信号转导原癌基因原癌基因（c-fosc-fos、c-mycc-myc、c-junc-jun等）表达等）表达心肌细胞心肌细胞增殖、结构重建。增殖、结构重建。临床应用临床应用 广泛应
10、用于广泛应用于CHFCHF治疗治疗 +利尿药：利尿药：+利尿药利尿药+地高辛：地高辛：缓解症状、改善生存质量、降低病死率、延缓缓解症状、改善生存质量、降低病死率、延缓早期心功能不全的进展，尤对舒张性心衰者疗早期心功能不全的进展，尤对舒张性心衰者疗效显著。效显著。血管紧张素受体（血管紧张素受体（ATAT1 1）拮抗剂）拮抗剂 氯沙坦（氯沙坦（losartarlosartar）缬沙坦（缬沙坦（valsartanvalsartan）厄贝沙坦（厄贝沙坦（irbesartanirbesartan）等）等 直接（直接（-）AngIIAngII与与AT1AT1结合（结合（ACEACE、非、非ACEACE途径
11、途径产生的产生的AngIIAngII）抗抗CHFCHF与与ACEIACEI相似。相似。长期用，肾素分泌增加，长期用，肾素分泌增加，血管紧张素血管紧张素，兴奋，兴奋ATAT2 2受体，扩张血管受体，扩张血管。不良反应较少（不良反应较少（咳嗽、血管神经性水肿少）咳嗽、血管神经性水肿少）抗醛固酮药抗醛固酮药 -螺内酯螺内酯（spironolactone）依普利酮依普利酮（eplerenone)+ACEI +ACEI AngIIAngII及醛固酮及醛固酮 (二二)利尿药利尿药 目的：降低目的：降低CHFCHF时的体内钠和水的负荷，消除水肿时的体内钠和水的负荷，消除水肿 轻度轻度CHFCHF：噻嗪类噻嗪
12、类 中度：中度：popo袢利尿药或与噻嗪类袢利尿药或与噻嗪类+留钾利尿药留钾利尿药 严重严重CHFCHF、慢性、慢性CHFCHF急性发作、急性肺水肿、全身急性发作、急性肺水肿、全身水肿：高效利尿药水肿：高效利尿药 iv+iv+螺内酯螺内酯 注意补钾注意补钾（三）（三）受体阻断剂受体阻断剂卡维地洛卡维地洛(carvedilol)(carvedilol)比索洛尔比索洛尔(bisoprolol)(bisoprolol)美托洛尔美托洛尔（metoprolol）药理作用、机制药理作用、机制 长期用药后明显改善心功能和血流动力学长期用药后明显改善心功能和血流动力学1.1.拮抗交感活性拮抗交感活性阻断儿茶酚
13、胺对心肌的作用，阻断儿茶酚胺对心肌的作用，恢复恢复 受体与兴奋性受体与兴奋性G G蛋白偶联信号转导能力、蛋白偶联信号转导能力、上调上调 受体数目和改善对儿茶酚胺的敏感性。受体数目和改善对儿茶酚胺的敏感性。2.2.抑制抑制RAASRAAS的激活：肾素、血管紧张素的激活：肾素、血管紧张素 3.3.抗心律失常与抗心肌缺血：抗心律失常与抗心肌缺血：美托洛尔美托洛尔 比索洛尔比索洛尔 （-）1 1受体受体 卡维地洛卡维地洛 （-）1 1、2 2、1 1，抗生长、，抗生长、抗氧自由基抗氧自由基 应用应用 扩张性心肌病及缺血性扩张性心肌病及缺血性CHFCHF。多数（多数（80%80%）能耐受，少数出现严重不
14、良反应）能耐受，少数出现严重不良反应 注意：应长期应用（平均奏效时间注意：应长期应用（平均奏效时间3 3月）、小月）、小剂量开始剂量开始 ,合并用利尿药、合并用利尿药、ACEIACEI、地高辛等、地高辛等 严重的左心功能不全、缓慢性心律失常、低血严重的左心功能不全、缓慢性心律失常、低血压、哮喘等禁用或慎用压、哮喘等禁用或慎用（四）强心苷类（四）强心苷类（cardiac glycosidescardiac glycosides）去乙酰毛花苷（去乙酰毛花苷（deslanosidedeslanoside，西地兰）、，西地兰）、毒毛花苷毒毛花苷K K（strophanthin Kstrophanthi
15、n K）地高辛（地高辛（digoxindigoxin）、洋地黄毒苷（、洋地黄毒苷（digitoxindigitoxin）药理作用药理作用 1.1.心脏作用心脏作用（1 1）正性肌力作用）正性肌力作用 心肌收缩时最高张力、最大缩短速度心肌收缩时最高张力、最大缩短速度 特点：特点：1 1）直接作用；）直接作用；2 2）使收缩力）使收缩力，收缩敏捷，收缩敏捷，收缩期缩短而舒期延长；收缩期缩短而舒期延长；3 3）使心输出量）使心输出量，心，心室容积室容积，心舒末期压，心舒末期压 氧耗氧耗 ；4 4）HRHR和和A-VA-V传导减慢。传导减慢。总：提高了心脏作功本领，增加心输出量而不增总：提高了心脏作功
16、本领，增加心输出量而不增 加甚至降低氧气的消耗。加甚至降低氧气的消耗。有别于儿茶酚胺类有别于儿茶酚胺类 正性肌力正性肌力作用机制作用机制：（-）心肌细胞膜上的）心肌细胞膜上的NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶酶（受体）（受体）NaNa+-K-K+交换交换、NaNa+-Ca-Ca2+2+双向双向交换交换 胞内胞内CaCa2+2+心肌收缩性心肌收缩性。提示：心肌细胞易失钾；钙增强强心苷心脏毒性提示：心肌细胞易失钾；钙增强强心苷心脏毒性（2 2）心率：负性频率作用，迷走）心率：负性频率作用，迷走N N活性活性 反射性兴奋迷走反射性兴奋迷走N N（治疗量治疗量）、直接增强心肌对）、直接增强心肌对 迷走迷走N N敏感性。敏感性。中毒量中毒量增强交感增强交感N N活性活性快速性心律失常快速性心律失常（3 3）对心肌电生理的影响）对心肌电生理的影响 直接对心肌细胞、间接通过迷走直接对心肌细胞、间接通过迷走N N等等治疗量：治疗量：迷走迷走N N活性活性 K K+外流外流 最大舒最大舒张期电位张期电位 窦房结自律性窦房结自律性；CaCa2+2+内内流流 房室结传导房室结传导；K K+外流外流 心房
