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1、川崎病的发病机理及诊川崎病的发病机理及诊治进展治进展(Kawasaki disease，KD)川崎病川崎病(Kawasaki disease(Kawasaki disease，KD)KD)又称皮又称皮肤粘膜淋巴结综合症肤粘膜淋巴结综合症 (Muco-cutaneous Lymph(Muco-cutaneous Lymph node Syndrome,MCLS),node Syndrome,MCLS),是一种以全身血管炎是一种以全身血管炎变为主要病理的急性发热性出疹性小儿疾病。变为主要病理的急性发热性出疹性小儿疾病。19671967年日本川崎富作医生首次报道。年日本川崎富作医生首次报道。4 4岁
2、以内岁以内发病率占发病率占80%80%。男女之比为。男女之比为1.61.6：1 1。由于本病。由于本病可发生严重心血管病变，引起人们重视。近年可发生严重心血管病变，引起人们重视。近年发病增多，为风湿性疾病的发病增多，为风湿性疾病的2 2倍。成为我国小倍。成为我国小儿后天性心脏病的主要病因之一。儿后天性心脏病的主要病因之一。一、一、川崎病的病因川崎病的病因病因尚不明确，与下列因素有关。病因尚不明确，与下列因素有关。1.感染因素：与病原微生物感染有关。如细菌、病感染因素：与病原微生物感染有关。如细菌、病毒、原虫、支原体、弓形体属、立克次体等感染。毒、原虫、支原体、弓形体属、立克次体等感染。但无直接
3、证据。但无直接证据。2.环境污染、地理区域性、化学物品过敏、外源性环境污染、地理区域性、化学物品过敏、外源性毒物、特殊药物等因素。但均未被进一步证实。毒物、特殊药物等因素。但均未被进一步证实。二、川崎病的发病机理二、川崎病的发病机理1.1.微生物毒素类超抗原致病学说。微生物毒素类超抗原致病学说。某些细菌产物具有强大的免疫系统激活能力，可某些细菌产物具有强大的免疫系统激活能力，可使很高比例的使很高比例的T T细胞激活，故这类物质被称为细胞激活，故这类物质被称为超抗超抗原原。这类细菌包括：这类细菌包括：TSSTTSST(toxic shock syndrome toxin,TSST):(toxic
4、 shock syndrome toxin,TSST):葡萄葡萄球菌肠毒素类的中毒性休克综合症毒素球菌肠毒素类的中毒性休克综合症毒素ETET（exfoliative toxin,ET)exfoliative toxin,ET)：表皮剥脱性毒素：表皮剥脱性毒素SPESPE(strptococcal pyrogenic exotoxins,SPE):(strptococcal pyrogenic exotoxins,SPE):链球菌致热外毒素链球菌致热外毒素超抗原诱导免疫应答具有下列特点：超抗原诱导免疫应答具有下列特点：具有强大的激活具有强大的激活T T细胞能力；细胞能力；在在T T细胞识别前无需
5、经抗原递呈细胞细胞识别前无需经抗原递呈细胞 处理；处理；与与T T细胞相互作用无主要组织相容复细胞相互作用无主要组织相容复 合体限制性；合体限制性；选择性识别选择性识别TCRTCR链链V V区；区；可在可在T T细胞的细胞的TCR-VTCR-V与与B B细胞表面的细胞表面的 MHC-MHC-类分子间发挥桥梁作用，而类分子间发挥桥梁作用，而 激活多克隆激活多克隆B B细胞，产生自身抗体。细胞，产生自身抗体。2.2.细菌热休克蛋白细菌热休克蛋白(heat shock protein,(heat shock protein,HSP)65HSP)65模拟宿主自身抗原的致病作用。模拟宿主自身抗原的致病作
6、用。细菌细菌HSP65HSP65是一种有效的免疫原，它能激活是一种有效的免疫原，它能激活免疫活性细胞，诱导机体的免疫炎性反应。免疫活性细胞，诱导机体的免疫炎性反应。细菌细菌HSP65HSP65与人类的与人类的HSP63HSP63具有显著的同源具有显著的同源性。即外源性细菌性。即外源性细菌HSP65HSP65与人类同源与人类同源HSP63HSP63具有共同的抗原决定簇，因交叉抗原刺激，具有共同的抗原决定簇，因交叉抗原刺激，导致免疫自稳机制的错误调节，将血管组导致免疫自稳机制的错误调节，将血管组织作为靶器官，引起血管的广泛免疫损伤。织作为靶器官，引起血管的广泛免疫损伤。3.3.T T细胞介导的异常
7、免疫应答以及细胞因子的细胞介导的异常免疫应答以及细胞因子的级联放大效应是川崎病血管炎性损伤的基级联放大效应是川崎病血管炎性损伤的基础。础。T T细胞异常活化是川崎病免疫系统激活导致细胞异常活化是川崎病免疫系统激活导致血管免疫损伤的始动环节和关键步骤。血管免疫损伤的始动环节和关键步骤。B B细胞介导的免疫应答在川崎病血管损伤中细胞介导的免疫应答在川崎病血管损伤中亦起重要作用。亦起重要作用。外周血活化的外周血活化的T T细胞和单核细胞以及多克隆细胞和单核细胞以及多克隆激活的激活的B B细胞释放大量的细胞因子和炎性介细胞释放大量的细胞因子和炎性介质，以及自身抗体，可直接损伤血管内皮质，以及自身抗体，
8、可直接损伤血管内皮细胞，导致内皮功能失调甚至内皮细胞凋细胞，导致内皮功能失调甚至内皮细胞凋亡和坏死，使血管内皮的屏障作用严重破亡和坏死，使血管内皮的屏障作用严重破坏。坏。三、川崎病的诊断三、川崎病的诊断根据第根据第3 3届国际川崎病会议修订的诊断届国际川崎病会议修订的诊断标准（标准（19881988年年1212月修订）进行诊断。月修订）进行诊断。主要表现：主要表现：1)1)双侧结膜充血；双侧结膜充血；2)2)口腔及咽部粘膜充血，唇红干裂，杨梅舌；口腔及咽部粘膜充血，唇红干裂，杨梅舌；3)3)手足硬肿和掌跖发红，恢复期指趾端膜状脱皮；手足硬肿和掌跖发红，恢复期指趾端膜状脱皮；4)4)躯干部多形红
9、斑，但无水疱及结痂；躯干部多形红斑，但无水疱及结痂；5)5)颈淋巴结非化脓性肿大，直径颈淋巴结非化脓性肿大，直径1.5cm1.5cm以上。以上。上述上述6 6条中具备包括发热在内的条中具备包括发热在内的5 5条即可诊断，并且条即可诊断，并且上述症状不能被其它已知疾病所解释。上述症状不能被其它已知疾病所解释。6)6)不明原因的发热，持续不明原因的发热，持续5 5天或更久；天或更久；非典型川崎病（指不具备川崎病诊断标准非典型川崎病（指不具备川崎病诊断标准条件者）的诊断：条件者）的诊断：1.1.诊断标准诊断标准6 6项只符合项只符合4 4项或项或3 3项，但在病程中经超声心动项，但在病程中经超声心动
10、图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者（多见于图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者（多见于6 6个月个月的婴儿或的婴儿或8 8岁的年长儿），属重症；岁的年长儿），属重症；2.2.诊断标准诊断标准6 6项中只有项中只有4 4项符合，但超声心动图检查可见冠项符合，但超声心动图检查可见冠状动脉壁辉度增强（提示冠状动脉炎，此型冠状动脉扩状动脉壁辉度增强（提示冠状动脉炎，此型冠状动脉扩张少见）；应除外其他感染性疾病。张少见）；应除外其他感染性疾病。非典型川崎病诊断的参考项目：非典型川崎病诊断的参考项目：1.1.卡介苗卡介苗(BCG)(BCG)接种处再现红斑；接种处再现红斑；2.2.血小板数显著增多；血小板数显著增
11、多；3.3.C C反应蛋白质反应蛋白质(CRP)(CRP)、红细胞沉降率、红细胞沉降率(ESR)(ESR)明明显增加；显增加；4.4.超声心动图示冠状动脉扩张或动脉壁辉度超声心动图示冠状动脉扩张或动脉壁辉度增强；增强；5.5.出现心脏杂音；出现心脏杂音；6.6.伴低白蛋白血症、低钠血症。伴低白蛋白血症、低钠血症。四、川崎病的临床分期四、川崎病的临床分期分期分期急性期急性期亚急性期亚急性期恢复期恢复期 时间 111天 1121天，2160天临床表现 发热、结膜炎、发热、激惹、冠脉瘤、多数症状缓解、口腔、肢端变化、皮疹 关节炎、二尖瓣返流、周围A瘤样扩张、淋巴结肿大、激惹、指趾脱皮、胆囊肿胀、存在
12、关节炎、冠脉 瘤、咳嗽、流涕、吐泻、血栓形成、心肌梗塞、血管病变1/3恢复、腹痛、非化脓性脑膜炎 肾脏受损 1/3静止、1/3进展血管改变 外周血管炎、大中A瘤、栓塞、血管炎消退 毛细血管V、A、狭窄 大中动脉内膜炎死因 心肌炎 心肌炎、心肌梗塞、心肌梗塞、A瘤破裂 缺血性心肌病五、川崎病的心脏损害五、川崎病的心脏损害v（一）心肌炎：（一）心肌炎：组织学证实，川崎病早期心肌有弥组织学证实，川崎病早期心肌有弥漫性炎性浸润。发生率约为漫性炎性浸润。发生率约为50%50%75%,75%,多多在病程在病程1 12 2周发生周发生,心脏听诊可发现心音心脏听诊可发现心音低钝、心动过速、奔马律。心电图检查低
13、钝、心动过速、奔马律。心电图检查有有P-RP-R间期延长、间期延长、Q-TQ-T间期延长、间期延长、T T波及波及STST段改变、段改变、X X线摄片见心脏扩大、心源性酶线摄片见心脏扩大、心源性酶浓度罕有升高。浓度罕有升高。v（二）心包炎：其发生率从其发生率从3%3%31%31%不等。不等。M M超声心动图超声心动图检查，可见少量心包积液，且多为血性检查，可见少量心包积液，且多为血性渗出液，含有许多中性白细胞，免疫复渗出液，含有许多中性白细胞，免疫复合物水平较血清为高，但尚未见发生慢合物水平较血清为高，但尚未见发生慢性或缩窄性心包炎的报告性或缩窄性心包炎的报告v（三）心瓣膜病变：v在亚急性期，
14、约在亚急性期，约10%10%的患儿可发现二的患儿可发现二尖瓣返流，可因瓣膜的炎性浸润或尖瓣返流，可因瓣膜的炎性浸润或乳头肌功能不全引起。主动脉返流乳头肌功能不全引起。主动脉返流发生较晚，约为发生较晚，约为5%5%，与冠状动脉损，与冠状动脉损害有关，可能为心内膜炎或主动脉害有关，可能为心内膜炎或主动脉炎症的伸延。炎症的伸延。v可发生心律失常，如窦性心动过缓、病可发生心律失常，如窦性心动过缓、病态窦房结综合征、房室传导阻滞。态窦房结综合征、房室传导阻滞。（四）心脏传导系统的损害v（五）冠状动脉病变：v根据日本根据日本10091009例川崎病观察结果，例川崎病观察结果，提示一过性冠脉扩张占提示一过性
15、冠脉扩张占46%46%，冠脉瘤，冠脉瘤占占21%21%。川崎病中常见的冠脉损害有：川崎病中常见的冠脉损害有：1.冠脉循环功能损害：冠脉循环功能损害：近来有研究结果表明，川崎病患者的冠脉近来有研究结果表明，川崎病患者的冠脉血流储备下降。冠状动脉血流储备血流储备下降。冠状动脉血流储备(coronary flow reserve,CFR)(coronary flow reserve,CFR)是指冠脉是指冠脉扩张的最大血流量与基础状态下血流量的扩张的最大血流量与基础状态下血流量的比值，反映冠脉循环最大供血的潜在能力。比值，反映冠脉循环最大供血的潜在能力。川崎病CFR降低的有关因素：1)1)急性期基础状
16、态血流增加。急性期阻力血管扩张，急性期基础状态血流增加。急性期阻力血管扩张，血小板增加、聚集导致心肌微灌注下降，为保证心血小板增加、聚集导致心肌微灌注下降，为保证心肌供血，冠脉血流储备被提前动用。肌供血，冠脉血流储备被提前动用。2)2)后期冠脉结构损害，血管最大扩张能力降低。在川后期冠脉结构损害，血管最大扩张能力降低。在川崎病后期，冠脉内膜增厚，管腔回缩变小，冠脉管崎病后期，冠脉内膜增厚，管腔回缩变小，冠脉管壁的顺应性降低，导致壁的顺应性降低，导致CFRCFR下降。下降。3)冠脉内上皮细胞受损，内皮细胞调节功能异常，导冠脉内上皮细胞受损，内皮细胞调节功能异常，导致内皮细胞依赖性血管的舒张功能损害。致内皮细胞依赖性血管的舒张功能损害。v2 2、冠状动脉扩张与冠状动脉瘤：、冠状动脉扩张与冠状动脉瘤：v冠状动脉炎致冠状动脉扩张，一部分发展为冠冠状动脉炎致冠状动脉扩张，一部分发展为冠状动脉瘤，这是川崎病最严重的并发症。状动脉瘤，这是川崎病最严重的并发症。v冠状动脉扩张是指左、右冠状动脉内径超过该冠状动脉扩张是指左、右冠状动脉内径超过该年龄的正常值，或扩大的冠状动脉直径大于其年龄的正常值，或扩大
