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1、基因多态性与氯吡格雷的基因多态性与氯吡格雷的个体化应用个体化应用血栓的形成过程及机制血栓的形成过程及机制 血栓的形成过程及机制血栓的形成过程及机制-血小板活化血小板活化血小板聚集血小板聚集形成血栓形成血栓血流中的正常血小板血流中的正常血小板血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活的内皮表面并被激活血小板内皮细胞内皮下腔血小板粘附到内皮下腔血小板血栓血栓的形成基于两个重要的步骤:血小板的活化凝血系统的启动血栓的形成过程及机制血栓的形成过程及机制-凝血启动凝血启动阿司匹林阿司匹林不同种类抗血小板药物的作用机制不同种类抗血小板药物的作用机制花生四烯酸花生四烯酸CollagenvWFThro
2、mbinEpinephrineADPTxA2GPIIb/IIIa激活激活氯吡格雷，噻氯吡啶氯吡格雷，噻氯吡啶血小板聚集血小板聚集血栓形成血栓形成GPIIb/IIIa 受体拮抗剂受体拮抗剂PGs氯吡格雷氯吡格雷 作用机制：作用机制：选择性地与血小选择性地与血小板表面板表面ADP受体受体P2Y12结合，而不结合，而不可逆地抑制由胶原可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血和凝血酶诱导的血小板聚集。小板聚集。CYP2C19氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗随着氯吡格雷的广泛使用，人们发现并不是所有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效。近年研究表明：长期应用氯吡格雷导致约50%患者疗效降
3、低或无效。氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗定义：（不统一）定义：（不统一）l在520 mol/L ADP诱导下，氯吡格雷给药后的 血小板聚集与基线时相比增长幅度10%。l以流式细胞仪检测血管舒张因子刺激的磷酸蛋白（VASP），以VASP指数50%定义为氯吡格雷抵抗。l与阿司匹林抵抗相似，临床上不能避免血栓事件的发生。氯吡格雷抵抗？氯吡格雷抵抗？氯吡格雷治疗失败？氯吡格雷治疗失败？氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗增加剂量增加剂量减少抵抗减少抵抗氯吡格雷抵抗的影响因素氯吡格雷抵抗的影响因素1药物剂量及其代谢的影响2、与血小板生物学特征有关的因素（1）环氧化酶（）环氧化酶（COX）异常）异常（2）ADP释放的增加及
4、释放的增加及P2Y12受体数目的上调受体数目的上调（3）血小板激活途径的改变）血小板激活途径的改变 3、遗传因素（1）血小板糖蛋白）血小板糖蛋白(GP)及其受体基因多态性及其受体基因多态性（2）环氧合酶基因多态性）环氧合酶基因多态性（3）ADP受体基因多态性受体基因多态性（4）细胞色素）细胞色素P450家族基因多态性家族基因多态性研究研究热点热点四、基因多态性与抗血小板药物四、基因多态性与抗血小板药物-氯吡格雷敏感性氯吡格雷敏感性u氯吡格雷代谢分为两个步骤，在该过程中，细胞色素P450 2C19,1A2,2 B 6和3A4/5参与其中，但是CYP2C19是决定氯吡格雷代谢最重要的酶。氯吡格雷代
5、谢氯吡格雷代谢CYP2C19 基因型和氯吡格雷代谢基因型和氯吡格雷代谢CYP2C19基因型决定氯吡格雷的代谢速度；临床分型方基因型决定氯吡格雷的代谢速度；临床分型方法并不统一，但一般分为三种代谢表型。法并不统一，但一般分为三种代谢表型。正常代谢型正常代谢型（*1/*1型）型）中间代谢型中间代谢型（*1/*2,*1/*3）慢代谢型慢代谢型（*2/*2,*3/*3,*2/*3）不同代谢表型和氯吡格不同代谢表型和氯吡格雷的临床疗效有关雷的临床疗效有关临床研究一临床研究一（GDRClCE研究）研究）2208例例 急性心肌梗死患者急性心肌梗死患者氯吡格雷治疗ABCB1CYP3A5CYP2C19 ITGB
6、3P2RY12评价不同基因型之间氯吡格雷的疗效评价不同基因型之间氯吡格雷的疗效基因分型Tabassome Simon，N Engl J Med 2009;360:363-75.临床研究一临床研究一（GDRClCE研究）研究）对于急性心肌梗死服用氯吡格雷的患者，仅CYP2C19基因型和氯吡格雷的疗效之间存在差异-携带慢代谢等位基因的携带慢代谢等位基因的患者心血管事件的发生率显著增高患者心血管事件的发生率显著增高（21.5%vs 13.3%）Tabassome Simon，N Engl J Med 2009;360:363-75.ABCB1CYP3A5CYP2C19 ITGB3P2RY12基因型之
7、间疗效无差异慢代谢型快代谢型21.5%心血管心血管事件事件13.3%临床研究一临床研究一（GDRClCE研究）研究）随访1年，CYP2C19 慢代谢等位基因携带者死亡、急性心肌梗死和中风的发生率均显著高于无携带者；在调整了其它干扰因素后，差异仍具有统计学意义（P=0.003）Tabassome Simon，N Engl J Med 2009;360:363-75.死亡、心梗、脑卒中（%）临床研究二临床研究二（TRITON-TIMI38研究）研究）1477例ACS患者常规服用氯吡格雷测定CYP基因型测定活性代谢产物N Engl J Med 2009;360:354-62.随访450天临床研究二临
8、床研究二（TRITON-TIMI38研究）研究）N Engl J Med 2009;360:354-62.该研究根据药代动力学分为四种代谢型：超代谢、快代谢、中代谢和慢代谢型。超代谢中代谢慢代谢快代谢临床研究二临床研究二（TRITON-TIMI38研究）研究）活性代谢产物慢代谢等位基因携带者非慢代谢等位基因携带者P0.001慢代谢等位基因携带者和非携带者相比，活性代谢产物减少了32.4%心血管复合转归慢代谢等位基因携带者非慢代谢等位基因携带者P0.001慢代谢等位基因携带者和非携带者相比，心血管复合转归增加了53%N Engl J Med 2009;360:354-62.临床研究二临床研究二（
9、TRITON-TIMI38研究）研究）P=0.02随访450天，慢代谢等位基因携带者和非携带者相比，PCI术后支架内血栓的发生率增加了2倍。支架内血栓慢代谢等位基因携带者非慢代谢等位基因携带者%N Engl J Med 2009;360:354-62.支架内血栓临床研究三临床研究三Circulation.2010;121(4):512-81524例 PCI 患者氯吡格雷 600mgCYP2C19*17检测随访30天临床出血事件支架内血栓血小板聚集率临床研究三临床研究三Circulation.2010;121(4):512-8u该研究表明，与CYP2C19野生型纯合子（*wt/*wt）比较，杂合
10、(*wt/*17)和纯合(*17/*17)等位基因携带者均显著降低ADP介导的血小板聚集值;但同时出血的风险也显著增加。出血风险（%）Sibbing D，Circulation.2010;121(4):512-8.血小板聚集率临床研究四临床研究四5059例 ACS患者氯吡格雷组2549例安慰剂组2510例随机、双盲对照研究测定CYP2C19基因型CURE 研究研究1156例 AF患者氯吡格雷组570例安慰剂组586例ACTIVE A研究研究测定CYP2C19基因型观察CYP2C19基因型和氯吡格雷的临床反应Guillaume Par,N Engl J Med 2010.临床研究四临床研究四Gu
11、illaume Par,N Engl J Med 2010.超代谢型 （*1/*17 or*17/*17）未知代谢型（*2/*17 or*3/*17）快代谢型 （*1/*1）中代谢型 （*1/*2 or*1/*3）慢代谢型 （*2/*2,*2/*3 or*3/*3）功能增强型等位基因携带者功能缺失型等位基因携带者该研究按照基因型将病人分为该研究按照基因型将病人分为5种代谢型：种代谢型：临床研究四临床研究四Guillaume Par,N Engl J Med 2010.该研究包括两个临床试验，在该两个临床试验中，氯吡格雷组和对照组一般临床特点和基因表型分布没有差异。临床研究四临床研究四对于CUR
12、E研究，功能增强型等位基因携带者和非携带者相比，临床主要和次要心血管事件的发生率均显著降低（P=0.02，P=0.06）。Guillaume Par,N Engl J Med 2010.临床研究四临床研究四 对于CURE研究，功能缺失型等位基因携带者和非携带者相比，临床主要和次要心血管事件的发生率无明显差异（P=0.21，P=0.39）。Guillaume Par,N Engl J Med 2010.临床研究四临床研究四 对于CURE研究，无论功能缺失型等位基因携带者和非携带者相比，还是功能增强型等位基因携带者和非携带者相比，临床出血的风险均无明显差异（P=0.21，P=0.86）。Guill
13、aume Par,N Engl J Med 2010.临床研究四临床研究四对于ACTIVE A研究，功能增强型等位基因携带者和非携带者相比，无论是临床主要复合转归还是主要出血事件的风险均无明显差异。（P=0.34，P=0.29）。Guillaume Par,N Engl J Med 2010.临床研究四临床研究四对于ACTIVE A研究，功能缺失型等位基因携带者和非携带者相比，尽管临床主要复合转归没有明显差异（P=0.87)，但出血事件的风险却显著增加（P=0.01）。Guillaume Par,N Engl J Med 2010.氯吡格雷与氯吡格雷与CYP2C19CYP2C19和氯吡格雷代谢
14、有关的等位基因有四个（*1，*2，*3和*17）*17*2*1*3出血风险增加心血管事件增加CYP2C19等位基因CYP3A4/5 基因多态性与氯吡格雷基因多态性与氯吡格雷u细胞色素细胞色素P450 3A4和和3A5是是CYP3A系统的两个主要亚型；在系统的两个主要亚型；在抑制剂的干预下，抑制剂的干预下，CYP3A5*3*3基因型较（基因型较（*1*1或或*1*3）更容）更容易出现血小板聚集。易出现血小板聚集。CYP3A4/5 基因多态性与氯吡格雷基因多态性与氯吡格雷CYP3A5*3基因型与基因型与CYP3A5*1基因型比较，血小板聚集率明基因型比较，血小板聚集率明显升高，无论在服药后显升高，
15、无论在服药后4h，24h和第和第6天，差异均有统计学意义天，差异均有统计学意义（P0.001）CYP3A4/5 基因多态性与氯吡格雷基因多态性与氯吡格雷u另外，服用氯吡格雷后，在另外，服用氯吡格雷后，在CYP3A5*3基因型患者中，不基因型患者中，不同时间点血小板聚集率存在明显差异；但是对于同时间点血小板聚集率存在明显差异；但是对于CYP3A5*1 基因型患者，血小板聚集率仅在第基因型患者，血小板聚集率仅在第6天后出现差异（天后出现差异（P0.001）抗血小板策略的选择抗血小板策略的选择不能机械地执行指南！不能机械地执行指南！个体性差异！个体性差异！所有的患者一个处方吗？所有的患者一个处方吗？
16、抗血小板策略的选择抗血小板策略的选择1、3 3、不考虑个体的差异、不考虑个体的差异疗效颇不一致疗效颇不一致个体化个体化抗血小板治疗抗血小板治疗抗血小板策略的选择抗血小板策略的选择临床分型临床分层病因分类个体化治疗基因多态性基因多态性抗血小板策略的选择抗血小板策略的选择新近发表在JACC上的两篇文献肯定了根据基因型进行抗血小板治疗的理念。在欧洲白人中有超过30%的人群携带CYP2C19功能缺失型等位基因或功能增强型等位基因；而在亚洲黄种人和非洲黑种人中这一比例达到40%以上，因此根据基因型进行个体化抗血小板治疗可以使数以万计的患者获益。抗血小板策略的选择抗血小板策略的选择2004年美国FDA批准第一个CYP检测试剂盒走出了基于不同遗传背景个体化治疗的第一步根据基因型指导临床用药、评估疗效抗血小板策略的选择抗血小板策略的选择在中国，2009年国家863项目投资2亿元支持药物基因组项目研究，为临床个体化用药提供了支撑。2010年，基于CYP2C19基因型进行氯吡格雷个体化用药已经在国内多家医院进行试点应用。抗血小板策略的选择抗血小板策略的选择根据基因型进行氯吡格雷的个体化应用现状抗血小板策略
