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1、抗癫癎药物的合理应用抗癫癎药物的合理应用一、概念 抗癫癎药物治疗的目的 达到最大限度地控制发作、不良反应最小和同时获得最理想的生活质量。抗癫癎药物治疗成功的关键 医生应当合理用药。患儿及其家长的密切配合。重视合理安排癫癎患儿的日常生活与学习，注意心里健康问题。二、治疗时机的选择 癫癎一旦确诊，除发作甚少如每年发作一次或数年发作一次外，均应及时用抗癫癎药物控制发作。1、首次发作开始治疗的指针主要包括：发病年龄小，于婴儿起病，尤其伴神经系统残疾者，如脑瘫、精神运动发育迟缓。患各种先天性遗传代谢疾病或神经系统退行性病变，如苯丙酮尿症、结节性硬化症等。首次发作呈惊厥持续状态或成簇状发作者。某些癫癎综合
2、症，如大田原综合症、west综合症、Lennox-Gastaut 综合症、婴儿严重肌阵挛发作等。在睡眠中出现的发作。伴头颅CT/MRI等神经影像学异常，尤其是局灶性异常者。脑电图明显异常，如背景活动异常、频繁出现癎样放电。首次出现发作伴以上一项或多项危险因素的患儿，以后反复发作的可能性极大，应当尽早给予抗癫癎药物治疗。2、病因 如可以确定癫癎的病因为全身其他系统疾病，而且原发病可以治疗，首先应积极治疗原发病，可不用抗癫癎药。但有些发作的病因虽然明确但难以治疗，仍需用抗癫癎药控制发作，如先天代谢性疾病，线粒体脑病。大脑本身病变引起的发作应考虑其危险性，如代谢中毒性脑病等，可在急性期短期应用抗癫癎
3、药。脑损伤后癫癎应正规应用抗癫癎药治疗。儿童良性癫癎是否抗癫癎药物也存在争议，也应视发作频率、白天是否有发作以及家长的意愿而定。3、诱因 诱因明确的发作，如诱因可以去除，完全可以不用抗癫癎药，如电视或游戏机诱发的发作，热水性癫癎以及睡眠少引起的发作等。但有 诱因虽然明确而不能去除仍应正规用抗癫癎药治疗，如月经期癫癎及睡眠中发作。无诱因的一次以上发作，或虽然首次发作，但脑电图有明确癫癎样发放者仍应正规药物治疗。4、发作频率 如发作间期隔在一年以上，即发作频率不到一年一次，应权衡少数发作与抗癫癎药物两者对病人不利影响的大小。5、复发的危险 了解不同发作类型，不同病因复发的危险，对估计预后制定治疗计
4、划有意义。首次发作的原发性强直阵挛发作，脑电图有癫癎样发放者复发的危险为60，脑电图癫癎样发放是广泛的还是局限的并无差别。无诱因的发作及发作间脑电图正常者，首次发作后3年内复发的危险为3060，多数在1年内。无癫癎发作的学龄儿童，23有限局性或广泛性棘波，其发作的危险仅为10，不需用抗癫癎药。治疗可减少复发的危险，治疗组24月复发危险为25；未治疗组为51。睡眠与癫癎复发的关系多年来受到重视，不少临床观察发现首次发作出现在睡眠状态者，以后的复发率要高于日间发作者。三、抗癫癎药物的选择 各型癫癎发作的选药 癫癎发作类型和综合症 传统药物选择部分性发作 卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯妥英纳、扑痫
5、酮部分性发作 卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥继发全身性发作 、苯妥英纳、氯硝基安定原发性全身性发作 丙戊酸钠、苯巴比妥、卡马西平失神发作 乙虎胺、丙戊酸纳、氯硝西泮强直阵挛性发作 丙戊酸钠、苯妥英纳、卡马西平、苯巴比妥 各型癫癎发作的选药（续）癫癎发作类型和综合症 传统药物选择强直性发作 卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠 苯妥英纳、硝西泮肌阵挛、失张力发作 丙戊酸钠、氯硝西泮、硝西泮、乙虎胺婴儿痉挛症 ACTH、泼尼松、硝西泮、氯硝西 泮、丙戊酸钠Lennox-Gastaut 综合症 生酮饮食、丙戊酸钠、氯硝西 泮、硝西泮癫癎持续状态 咪唑安定、地西泮、氯硝西泮、劳 拉西泮 各型癫癎发作的选药癫癎发
6、作类型和综合症 新型药物选择 部分性发作 左乙拉西坦、托吡脂、氨乙烯酸、（简单和复杂型）夏加平、奥卡西平、尼唑沙胺、加巴喷丁强直阵挛发作 左乙拉西坦、托吡脂、奥卡西平、加巴喷丁、夏加平、氨乙烯酸、失神发作 拉莫三嗪、托吡脂肌阵挛、失张力发作 左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡脂、非尔氨酯强直发作 左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡脂West 综合症 托吡脂、左乙拉西坦、拉莫三嗪、氨乙烯酸、Lennox-Gastaut综合症 左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡脂、氨乙烯酸具体选药时还要注意：1、按患儿年龄及抗癫癎药物不良反应选药。2、按药源及家长的经济状况选药。3、癫癎伴智力缺陷患儿的选药。4、按脑电图选药。四、单药治
7、疗单药治疗的优点：容易判断所用药物剂量与血药浓度其疗效的相关性。避免联合用药时药物之间可能发生的药动学或及药效学相互作用，以及由此导致的疗效变化或不良反应增多。减少用药种类及监测血药浓度的次数，可减轻患儿家庭的经济负担。五、联合用药 近年来由于对发作机制的深入了解以及多重抗癫癎机制的新药出现，产生了合理多药治疗的概念。可以从多个机制控制发作，提高治疗指数。1、抗癫癎药加用非抗癫癎药可以减少不良反应：丙戊酸加用心得安可以减少震颤提高治疗指数；以发热为诱因的发作可加用解热药减少诱因；月经期发作者可以在月经期加用黄体酮、乙烯唑胺、氯硝西泮或氯巴占。2、不同机制的抗癫癎药物合用可以提高疗效。1994年
8、以前用于治疗部分性发作的药物主要机理为阻滞电压依赖性钠通道；1994年以后有了增强GABA的新抗癫癎药如托吡脂、氨乙烯酸，这两类药合用可以提高疗效。相反，两种机制相同的药合用不能提高疗效。3、药代动力学或药效学的优势互补：在药代动力学方面卡马西平可以提高氯巴占的血浓度，丙戊酸可以提高卡马西平活性代谢产物环氧化合物的浓度。在药效学方面氨乙烯酸与拉莫三嗪合用优于苯妥英与卡马西平合用。丙戊酸纳与乙虎胺合用可以提高青少年肌阵挛癫癎的疗效。4、减少不良反应：丙戊酸纳可以增加体重，而托吡脂可以降低体重，两者合用有利于减少这方面的不良反应。药物配伍应用时往往存在着药物之间的相互作用，抗癫癎之间的相互作用以药
9、代动力学方面的相互影响为多，一种药物可使其他药物血药浓度升高或降低，同时出现临床疗效与不良反应的变化。少数药物之间还存在药物学方面的相互影响，即在血药浓度无变化的情况下发生某种药物疗效改变或出现药物不良反应。抗癫癎药物联合应用要达到安全和有效的目的，需要了解所用药物的药理学特点，包括其抗癫癎作用机制、药动学与不良反应特点以及与其他药物相互作用的性质和机制。对抗癫癎药物作用机制的认识随着分子药理学的发展有了很大程度提高。传统 中枢神经系统不平衡不平衡 新近研究认为决定神经元内在兴奋性的因素：离子通道、离子泵和其他膜成分基因离子通道离子通道离子通道非门控性非门控性通道通道门控性门控性通道通道基因基
10、因门控性通道门控性通道电压门控性通道电压门控性通道化学门控性通道化学门控性通道钠钠钙钙氯氯钠钠钙钙钾钾兴奋性突触兴奋性突触抑制性突触抑制性突触兴奋性递质兴奋性递质谷氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸、乙烯胆碱乙烯胆碱 抑制性递质抑制性递质氨基丁酸氨基丁酸钙钙氯氯钠钠化学门控性通道化学门控性通道具有镇静、抗焦虑、具有镇静、抗焦虑、抗躁狂的作用抗躁狂的作用抗谷氨酸能类抗谷氨酸能类具有激活、抗焦虑具有激活、抗焦虑和抗抑郁的作用和抗抑郁的作用巴比妥类巴比妥类苯二氮卓类苯二氮卓类丙戊酸丙戊酸氨已烯酸氨已烯酸噻加宾噻加宾加巴喷丁加巴喷丁 非氨酯非氨酯拉莫三嗪拉莫三嗪尼唑沙胺尼唑沙胺 托吡酯托吡酯 左乙拉
11、西坦左乙拉西坦？唯一选择性结合突触小泡蛋白SV2A的AED 调节神经递质释放，发挥抗癫痫作用调节神经递质释放，发挥抗癫痫作用 全新机制，添加治疗更合理全新机制，添加治疗更合理 中枢选择性，避免不必要的副作用中枢选择性，避免不必要的副作用左乙拉西坦左乙拉西坦 抗癫癎药物具有不同的作用机制，有些药物仅作用于一种离子通道，有些则具有多种作用机制。联合用药时理解各种药物可能的作用机制对于合理配伍用药甚为重要，一般不应有相同的作用机制的药联合应用。联合用药的种类越少越好。联合用药时药物之间药效学相互作用也是应当考虑的因素，两药合用或多药合用后往往出现协同作用，药物抗惊厥作用增强的同时，对神经细胞的毒性反
12、应也相应增强。联合用药应注意以下几点：严格选择适应症，只有那些属于真正难治性癫癎或具有混合性发作特征的患儿才需要联合用药。对于抗癫癎药物治疗不顺利者必要时重新考虑诊断问题。在理解癫癎发病机制和抗癫癎药物作用的基础上，尽量将不同作用机制的药物配伍使用。尽可能选择不良反应小的药物合用，避免将有严重不良反应药物联合应用。熟悉所用药物之间的药动学与药效学之间的相互作用，根据血药浓度监测结果及/或临床反应情况调整药物剂量，避免发生不良反应。合理配伍用药应当以临床效果最好、患儿经济负担最轻为最终目标。六、药物剂量个体化抗癫癎药物剂量应当个体化的原因主要有：第一、药物在体内代谢速率不同，因而服用相同剂量药物
13、后达到的血药浓度也有差别。第二、癫癎患儿病情严重程度不同，所需要的有效血药浓度也有差别。具体用药时可以参考以下几点意见：任何药物均应从小剂量开始，灵活掌握每次增量的幅度。不要频繁换药 七、坚持长期规律服药 规律服药是指按照所服药物半衰期的长短，将每日剂量分成2次或3次口服。足量服用抗癫癎药物的时间与发作类型、病因、发作严重程度、有效血药浓度高低、所用药物数量、EEG特征等因素有关。决定每个患儿具体服药时间时，可以参考以下几方面因素:接受正规抗癫癎药物治疗前的病程及发作次数，病程越长、发作次数越多，停药以后复发的机会越大，因此，应当坚持较长时间的足量服药。患儿存在多种发作类型，尤其是失张力发作、
14、非典型失神发作者，服药时间应较长。癫癎患儿伴脑瘫、智力低下等神经系统残疾和/或神经影像学异常表现，属于症状性癫癎，应当坚持长期服药。EEG持续异常，尤其是经联合应用两种或多种抗癫癎药物才得完全控制的患儿，如果其EEG仍有癎样放电，应当延长时间。停服抗癫癎药物的指征是临床无发作35年及EEG恢复正常。但少数情况下EEG的癎样放电很难完全消失，如果患儿接受治疗前仅有数次癫癎发作，同时无其他容易复发的危机因素存在，也可以考虑停药，但每次减量幅度宜更小，减量时间也应更长，停药后仍应进行追踪观察随访。八、定期复查 复诊内容包括：观察初服药时间的不良反应，如果出现严重不耐受表现，应及时终止原治疗方案，更换其他抗癫癎药物。观察疗效，根据发作控制程度调整药物剂量。有条件时监测所服药物的血药浓度。给予家长及患儿必要的生活学习安排及心理指导，努力提高生活质量。监测长期用药的不良反应，根据所服药物的特点，定期检查肝肾功能、血尿常规、认知能力等。
