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1、1、NSCLC放疗疗效有限放疗疗效有限 60%伴有局部复发，生存率在伴有局部复发，生存率在0-9%2、加速超分割改善生存率（、加速超分割改善生存率（9%）3、放化疗可改善疗效、放化疗可改善疗效 4、适形放射治疗疗效、适形放射治疗疗效 5、增敏剂、增敏剂6、保护剂、保护剂化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗 化疗药物本身引起肺损伤化疗药物本身引起肺损伤 回顾性肺损伤回顾性肺损伤 导致肺耐受下降：导致肺耐受下降：接受接受5050GyGy的潜在治愈肿瘤的剂量时，并不一定产生严的潜在治愈肿瘤的剂量时，并不一定产生严重并发症，但合用化疗时，在可耐受的重并发症，但合用化疗时，在可耐
2、受的30-5030-50GyGy剂量将产剂量将产生严重的肺损伤。生严重的肺损伤。肺泡结构肺泡结构3亿个肺泡，50-100平方米表面积，II型细胞数量占优但仅占4%放射性肺损伤的病理生理放射性肺损伤的病理生理 1.1.I I、IIII型、血管上皮和成纤维细胞等受损型、血管上皮和成纤维细胞等受损 2.2.表面活性物释放肺泡腔和血液内，肺泡细胞脱落至肺泡表面活性物释放肺泡腔和血液内，肺泡细胞脱落至肺泡 腔，使肺泡张力增加和肺顺应性腔，使肺泡张力增加和肺顺应性，导致塌陷。，导致塌陷。3.3.内皮细胞通透性内皮细胞通透性，血浆蛋白和淋巴细胞渗出到肺泡。，血浆蛋白和淋巴细胞渗出到肺泡。细胞类型细胞类型 观
3、察点观察点 变化变化 时间时间 变化变化 时间时间 剂量剂量 IIII型型(细胞内表面活性物细胞内表面活性物 减少减少 1 1-7 7天天 1010-1818周周 1212-1515 肺泡内表面活性物肺泡内表面活性物 1 1-2828天天 正常正常 1010-2828周周 1212-1515 肺泡肺泡 量量 减少减少 1 1-3 3周周 2 2-6 6周周 1010-3030 巨噬细胞巨噬细胞 前纤维蛋白溶酶前纤维蛋白溶酶-PLAPLA 减少减少 2 2-6 6月月 1515-2525 活性活性 正常正常 上皮细胞上皮细胞 蛋白渗透力蛋白渗透力 1 1-2424 5 5-4545周周 1010
4、-3030 渗透力渗透力 减少减少2.7%2.7%1 1-5 5月月 1010-3030 前纤维蛋白溶酶前纤维蛋白溶酶-PLAPLA 无无 1 1-1515天天 减少减少 1 1-6 6月月 1010-3030 成纤维成纤维 HPHP 无无 1 1-1515天天 减少减少2%2%2 2-6 6月月 1010-3030 细胞数细胞数 无无 1 1-1515天天 3 3-5 5月月 1010-3030 ABCDEGHIFHE染色观察染色观察肺纤维化肺纤维化Masson染色染色观察观察CollagenTGF-免疫组化 类型类型 /值值 实验对象实验对象 急性肺反应急性肺反应 8.88.8 Human
5、Human 肺泡壁纤维化肺泡壁纤维化 2.32.3 RatRat CTCT密度变化密度变化 3.33.3 HumanHuman 放肺炎放肺炎 3.875%治疗疼痛非麻醉药麻醉药手术干预咳嗽偶用非麻醉药非麻醉药麻醉药和间断的激素呼吸机，持续激素气短偶用氧持续用氧呼吸机PET疗前75-90%50-75%25-50%25%DLCO75-90%50-75%25-50%70%与60%与60%50%与70%50%作者日期发生率Chana HS25%Anscher MS199636%Blanke199725%Momson JM199620%McDonald1995(review)5-15%Bonomic19
6、9618.7%诊断工具诊断工具 剂量剂量 时间时间(月月)异常改变异常改变%胸片胸片 5050-6060 1 1-1010 4040-90 90（6868）PETPET 3535 1 1-3 3 8484-85 85（8585）CTCT 3030-5454 1 1 3939-95 95（7373）V/QV/Q扫描扫描 吸收相吸收相 3030-4545 1 1-3 3 3535-45 45（4040）渗出相渗出相 3030-4545 1 1-3 3 5353-95 95（7575）CTCT见四种改变：放射性密度轻度增加，小的点灶性实变，大片状实变，实变。见四种改变：放射性密度轻度增加，小的点灶性
7、实变，大片状实变，实变。影像学改变 症状性肺炎 乳腺癌 27-40 0-10 Polansky,Cross 肺癌 约 65 5-36 Gross,Anscher 纵隔淋巴瘤 60-92 0 Morgan,Shapiro Misc 67-87 0-18 Mah,Marks FEV1FEVDLCO乳腺癌15%10%20%肺癌11-18%22%14-24%纵隔淋巴瘤0-10%4-10%8-34%全身或半身照射（全身或半身照射（TBI与与HBI）1）RP的临界值的临界值为为7Gy，TD5为为8.2Gy，TD50为为9.3Gy，而而TD90为为11Gy(肺校正后剂量肺校正后剂量)。2 2）2Gy变化可导
8、致变化可导致致死性致死性放射性肺炎从放射性肺炎从0到到50%的发生率的发生率3 3）肺校正因子为）肺校正因子为15-20%，如不行校正，临界值也可导致，如不行校正，临界值也可导致严重并发症。严重并发症。4 4）低剂量率（从）低剂量率（从0.5到到0.1Gy/秒）可减少秒）可减少RP的发生（从的发生（从90%到到50%）。）。儿童儿童 20Gy后，肺体积减少后，肺体积减少60%11-14Gy可发生肺和胸壁发育障碍和纤维化。可发生肺和胸壁发育障碍和纤维化。成人成人 全肺加纵隔全肺加纵隔16-25Gy/1.5-2Gy约约15%发生发生RP 20次照射时，次照射时，DT5为为26.5Gy，TD50为为
9、30.5Gy 肺功能和影像学异常与分次、射野大小有关，肺功能和影像学异常与分次、射野大小有关，50-90%出现影像学异常。出现影像学异常。增加增加5%ED值将导致增加值将导致增加12%RP发生。发生。30GY/10-15天到天到45-50GY/25-30天放疗，天放疗，30 90%有影像学异常。有影像学异常。Roach（1996）：）：分析分析27治疗组治疗组1911例，发现每日分次剂量例，发现每日分次剂量（2.67Gy）、）、分次（分次（1次次/日与日与2次次/日）与总剂日）与总剂量与放射性肺炎有关，特别在大剂量加化疗者量与放射性肺炎有关，特别在大剂量加化疗者明显。明显。l NTCPNTCP
10、预测放射性肺损伤预测放射性肺损伤l NTCP (Normal tissue complication probability)NTCP=1/（2II）1/2-exp(-x2/2)dx+c T=(NTD mean NTD50)/(m.NTD50)20G y 的的 肺肺 体体 积积(%)放放 射射 性性 肺肺 炎炎（%）40 7-13 36 化疗药物致肺损伤的作用机理化疗药物致肺损伤的作用机理 1 1、对肺泡细胞、内皮细胞等细胞产生毒性作用、对肺泡细胞、内皮细胞等细胞产生毒性作用2 2、扩大放射性损伤、扩大放射性损伤3 3、使细胞为超免状态、使细胞为超免状态4 4、启动自动免疫系统、启动自动免疫系
11、统1 1）从微小到致命性的肺毒性，）从微小到致命性的肺毒性，2 2）导致直接和间接的早期与晚期肺毒性）导致直接和间接的早期与晚期肺毒性3 3）不同化疗药物作用不同靶点）不同化疗药物作用不同靶点4 4）可逆和不可逆的肺损伤）可逆和不可逆的肺损伤5 5)一般在疗后的一般在疗后的2 2个月个月6）一些可修复损伤，合用照射后）一些可修复损伤，合用照射后 可能不可修复的潜在性致死性损伤可能不可修复的潜在性致死性损伤7）化疗药物也可使放疗中可修复）化疗药物也可使放疗中可修复 亚致死性损伤为潜在性致死性损伤亚致死性损伤为潜在性致死性损伤急性间质性肺炎：氨甲蝶磷（急性间质性肺炎：氨甲蝶磷（MTXMTX）、）、
12、博来霉博来霉素、平阳霉素和环磷酰胺（素、平阳霉素和环磷酰胺（CTXCTX）急性肺水肿：常见阿糖胞嘧啶类（急性肺水肿：常见阿糖胞嘧啶类（Ara-CAra-C）、）、CTXCTX和可见和可见MTXMTX、CTXCTX和合用长春新碱与丝裂和合用长春新碱与丝裂霉素霉素支气管痉挛：支气管痉挛：CTXCTX，长春新碱、长春新碱、MTXMTX等等急性间质性肺炎：急性间质性肺炎：初期或几个月后，以气短明显，干咳少痰多见，初期或几个月后，以气短明显，干咳少痰多见，少数有低热，其症状呈进行性发展。少数有低热，其症状呈进行性发展。阳性体征不明显无脓痰和白细胞明显增高。阳性体征不明显无脓痰和白细胞明显增高。胸部影像学
13、：间质浸润或间质与肺泡浸润。胸部影像学：间质浸润或间质与肺泡浸润。机理：机体对化疗药物超敏所致，一般可恢复，机理：机体对化疗药物超敏所致，一般可恢复，激素治疗疗效好激素治疗疗效好 肺水肿：肺水肿：极严重并发症，非心血管病变性肺水肿。极严重并发症，非心血管病变性肺水肿。临床表现：呼吸憋迫综合征（临床表现：呼吸憋迫综合征（ARDSARDS）相似，相似，疗后几个月到几年疗后几个月到几年 暴露在高浓度氧治疗易发生，氧治疗浓度不暴露在高浓度氧治疗易发生，氧治疗浓度不高于高于30%30%晚期肺毒性晚期肺毒性 常为肺纤维化，疗后常为肺纤维化，疗后2 2个月多见个月多见 绝大多数化疗药物都可引起肺纤维化，常见
14、绝大多数化疗药物都可引起肺纤维化，常见BCNUBCNU、博博来霉素、平阳霉素、来霉素、平阳霉素、CTXCTX与丝裂霉素等。与丝裂霉素等。博来霉素可引起博来霉素可引起10%10%30%30%的肺纤维化，的肺纤维化，1%1%2%2%的致命性。的致命性。儿童肺纤维化可高达儿童肺纤维化可高达70%70%。影响因素：总剂量、年龄、肾功能状况、是否同时放影响因素：总剂量、年龄、肾功能状况、是否同时放射治疗和其他化疗药物射治疗和其他化疗药物1）Bleomycin 间质肺炎导致肺纤维化，总发生率为间质肺炎导致肺纤维化，总发生率为2-40%。X片为点片状结节影，有时需与肺转移鉴别。片为点片状结节影，有时需与肺转
15、移鉴别。年龄大、剂量大（年龄大、剂量大（400U U）、）、加胸部放疗、氧疗、加胸部放疗、氧疗、肾功能差或加用其他化疗药物时，增加到肾功能差或加用其他化疗药物时，增加到35-55%。Bleomycin Bleomycin 加放疗，加放疗，19%19%肺毒性，肺毒性，10%10%为致死性。为致死性。500500U U单用时，只见单用时，只见1-2%1-2%的致死性肺毒性，但的致死性肺毒性，但3030U U加放疗加放疗即可有致死性毒性，其损伤与剂量有关，即可有致死性毒性，其损伤与剂量有关，2)Alkylating agents 间质性肺炎为最通常的病灶表现。间质性肺炎为最通常的病灶表现。Phili
16、ps Philips报道报道dactionamycin,CTX and dactionamycin,CTX and vincristinevincristine扩大放疗致死性损伤，扩大放疗致死性损伤，CTXCTX肺损伤与用药肺损伤与用药时间有关。时间有关。BCNU最容易导致肺损伤，约最容易导致肺损伤，约70%70%将发生限制性肺将发生限制性肺功能障碍和减少肺体积与肺泡弥散功能（功能障碍和减少肺体积与肺泡弥散功能（DLDLCOCO）BCNU治疗儿童肿瘤，治疗儿童肿瘤，35%存活者死于肺纤存活者死于肺纤维化，其中维化，其中12%在在3年内，年内，24%在在7-12年间隔后年间隔后死于肺纤维化进展。死于肺纤维化进展。结合结合BCNU化疗也可导致高的肺部并发症，化疗也可导致高的肺部并发症，乳腺癌病人用乳腺癌病人用CTX、BCNU和顺铂后，和顺铂后，80%病人病人有有DLCO减少，减少，10%病人发生致命性的肺炎。病人发生致命性的肺炎。3）MTX3-8%肺毒性，停药后恢复。肺毒性，停药后恢复。4）抗生素类：）抗生素类：Doxorubicin:为一潜在导致放射性肺炎，为一潜在导致放射性肺炎，242
