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1、IgA肾病的进展肾病的进展背背 景景o IgA肾病是全球范围内最常见的一种肾小球疾病，占原发肾小球疾病的50。o 亚洲和太平洋地区最常见，我国为40%，欧洲为20%。o IgA肾病并非良性疾病，超过1/3的患者在发病10年后进入终末期肾衰竭（ESRD），是我国尿毒症患者的常见病因之一。Donadio J et al.N Engl J Med 2002 刘刚等。刘刚等。临床内科杂志临床内科杂志 2004;12:834-838 IgAIgA肾病的发病机制肾病的发病机制粘膜免疫，感染？致病性IgA1分子肾脏炎症，硬化/纤维化HMC受体遗传背景和易感性研究发现新的防治靶点？临床病程临床病程o 现在证实
2、其临床表现及过程多种多样o 欧洲、亚洲、澳大利亚研究显示10年肾脏生存率为8187%IgAN是ESRD的主要病因 _占ESRD的30%_10-20%10年内 _30-35%20年内o 平均GFR下降速度为1-3ml/min/yro 大量蛋白尿时平均GFR下降速度为9ml/min/yro 肾功能损害至一定程度(Scr3mg/dl)即使治疗也将不可逆的进展为ESRD 不良预后的独立危险因素不良预后的独立危险因素 病程与预后及不平衡,IgA肾病在初诊时出现以下情况,是导致肾脏生存不利的预后影响因素蛋白尿蛋白尿高血压高血压血肌肝升高血肌肝升高高尿酸血症高尿酸血症 高脂血症高脂血症男性男性 高龄高龄 无
3、肉眼血尿无肉眼血尿ACE基因多态性基因多态性Am J Kidney Dis,36:227-237,2000蛋白尿对IgAN预后的影响 DAmico经过对大规模临床研究综合分析结果表明16项研究中15项支持大量蛋白尿是IgAN预后不良的预测指标.预测强度与血肌肝相仿Am J Kidney Dis,36:227-237,2000血肌肝对IgAN的预测强度 DAmico对近30年设计严谨的大规模临床研究进行了系统分析,认为血肌肝水平是最强的预测IgAN预后的临床指标Am J Kidney Dis,36:227-237,2000高血压与IgAN的预后 DAmico对16项大规模临床研究综合分析 13项
4、支持高血压是IgAN预后不良的预测指标 3项不支持者均为日本学者研究 高血压预测IgAN的强度低于血肌肝、蛋白尿Am J Kidney Dis,36:227-237,2000IgAN肾病进展的病理因素增殖性病变间质纤维化肾小球硬化血管病变IgAN肾病进展的病理因素 肾小球 肾小管-间质肾小球硬化肾小球硬化系膜细胞增殖系膜细胞增殖节段性坏死节段性坏死新月体新月体(30%)毛细血管壁毛细血管壁IgA沉淀沉淀小管间质纤维化小管间质纤维化炎细胞浸润炎细胞浸润动脉硬化动脉硬化/小动脉硬化小动脉硬化严重的肾小球硬化与间质纤维化是病程进展的独立危险因素Am J Kidney Dis,36:227-237,2
5、000IgA肾病的Lee分级（WHO,1982)级别肾小球病变 小管间质病变 I 级大多数正常，少数有轻度系膜增生，无变化伴或不伴细胞增生 II级50%肾小球系膜增宽伴细胞增生,无变化 罕有硬化、粘连和小新月体.III级 弥漫系膜增宽伴细胞增生,偶有粘连、局灶间质水肿,小新月体.偶见细胞浸润.IV级 重度弥漫性系膜增生,伴有硬化,小管萎缩,50%肾小球 与IV级相似 有新月体.但更严重IgAN肾病现有的主要治疗方法IGA肾病鱼油 抗蛋白尿治疗(ACEI和/或ARB)糖皮质激素免疫抑制剂抗凝抗血小板药物IgAN肾病主要治疗方法l 清除抗原l 减轻和延缓肾功能损害l 减少尿蛋白、降压l 调节免疫反
6、应清除抗原的主要方法清除抗原的主要方法l 扁桃体切除术l 避免某些食物抗原(如肉、蛋、奶、麸类等)l 无谷胶蛋白饮食l 抗病毒及抗生素治疗扁桃体切除术扁桃体切除术l 可减少系膜增生和IgA沉淀l 减少蛋白尿、血尿l 稳定肾功能,改善长期肾脏存活率l 不引起显著的免疫缺陷l 不增加上呼吸道感染的发生率Xie Y,et al:Kidney Int 65:1135-1144,2004小结小结l 单用扁桃体切除术不能改善严重IgAN的预后l 用扁桃体切除术不被推荐作为一种常规治疗l 扁桃体切除术仅适用于扁桃体感染相关的反复发作的肉眼血尿或慢性复发性扁桃体炎l 存在问题:目前还缺少前瞻性的研究减轻和延缓
7、肾功能损害减轻和延缓肾功能损害 -血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和/或血管紧 张素受体拮抗剂(ARB)-鱼油 -抗凝和抗血小板药物 -他汀类ACEI和/或ARBl 降低肾小球内压l 抑制细胞因子,减少炎症因子,降低系膜 炎症反应l 促进基质细胞分解l 减少蛋白尿,延缓肾小球硬化的发展和 肾脏保护作用ACEI和/或ARB的研究研究者 研究类型 入组病历 研究特点 结 果 特点Cattran 大规模回顾 伴高血压 ACEI与其它 对蛋白尿3g/d的可阻止肾衰 等 性队列研究 患者 降压药相比 进展,且与减少蛋白尿密切相关Praga RCT 蛋白尿 23名依那普利 3%vs 51%SD比基线增加
8、,等 0.5g/d 21名非ACEI 50%依那普利组肾脏生存率 SCr1.5 显著改善,蛋白尿显著减少.mg/dlMaschio RCT 血压正常 ACEI与其它 减少蛋白尿,不改善肾功能 等 降压药相比 Russo RCT 血压正常 氯沙坦和 降蛋白尿与叠加作用,而单用 等 ACEI合用 双倍剂量无此效果鱼鱼 油油l 鱼油富含-3不饱和脂肪酸 -为二十碳五烯酸(EPA)-二十二碳六烯酸(DHA)l 替代花生四烯酸作为脂氧合酶及环氧合酶的底物,产生功能下降的前列腺素及白三烯.从而减轻肾小球和肾间质的炎症反应,降低系膜细胞的收缩,抗血小板聚集和血管收缩,达到肾脏保护作用.鱼油的RCT研究l 入
9、组病人:蛋白尿1g/d,SD3mg/dl的IgAN患者l 方法:应用1.8g/dEPA和1.2g/dEPA治疗2年l 结果:6%的鱼油组、33%的对照组(橄榄油)达到治疗的终点(SD升高50%)鱼油组Ccr年中位数下降为0.03mg/dl,对照组为0.14mg/dl,蛋白尿无显著改善.l 同一作者随访6.4年后证实长期应用鱼油治疗IgAN高危患者,可延缓肾功能进展,改善预后抗凝和抗血小板药物l 可用于对其他治疗禁忌或不耐受时l 研究显示长期(2年以上)应用潘生丁、低剂量华法令治疗不良预后IgAN患者可延缓肾功能恶化l 严重IgAN应用尿激酶联合苯钠普利比单用苯钠普利降蛋白尿、保护肾功能方面效果
10、好他汀类他汀类l 通过抑制系膜细胞增殖以及基质扩张和胶原积聚,改善内皮功能,改善肾小球滤过膜功能,可以减少蛋白尿及肾小球硬化l 研究证实:应用氟伐他汀每日40mg治疗中度蛋白尿的IgAN6个月,蛋白尿明显减少.l 局限性:多局限于动物模型及小规模的临床实验调节免疫反应调节免疫反应 -糖皮质激素 -免疫抑制剂l硫唑嘌呤l环磷酰胺l环孢霉素Al免疫球蛋白糖皮质激素l 治疗IgAN已有20多年的历史l 作用:逆转疾病早期增殖性病变,阻止纤维化,使系膜基质沉积明显减少l 研究证实:激素可以降低尿蛋白,保护肾功糖皮质激素l 意大利一项多中心前瞻性研究l 入组标准:86名成人IgAN 蛋白尿1.0-3.5
11、g/d SD1.5mg/dll 方法:随机分为支持治疗组和激素治疗组 第1月用甲基强地松龙1g/d静脉冲击,连用3天,同时口服强地松0.5mg/kg/d,隔日口服6个月l 结果:-随访5年,SD上升100%21%vs33%P3g/24h)l肾功能减退 -病程迅速进展l 对低风险;预后良好者,由于副作用多,不主张应用Laville,M etal:Nephrol Dial Transplant 19:1947-1951,2004硫唑嘌呤l Counenos等治疗进展性IgAN 伴蛋白尿,病理改变较重的病人 -硫唑嘌呤组与保守治疗组比较,肾功能保持稳定的比例显著增 高(80%vs36%),但对降低蛋
12、白尿无明显效果l 随访10年,硫唑嘌呤组与保守治疗组总临床过程无差异 -蛋白尿3g/d,基线Scr1.4-2.5mg/dl,中度病理改变的亚组,硫 唑嘌呤联合激素治疗效果良好:-Scr2.5mg/dl,重度病理改变的亚组无效.l 副作用严重,应严格掌握其适应症环磷酰胺环磷酰胺l 为联合用药l 适应症 -重度肾小球肾炎 -新月体肾炎l 副作用 -性腺抑制 -肝功能异常 -骨髓抑制 -出血性膀胱炎环孢霉素环孢霉素Al 除作为免疫抑制剂外,还可作为亲免素引起肾小球入球小动脉收缩从而降低蛋白尿，并伴Scr的升高,还影响肾小球基底膜对蛋白尿滤过的选择性l 肾毒性限制了其广泛、长期的应用环孢霉素环孢霉素A
13、治疗治疗IgAN 的研究的研究l Lai对24名蛋白尿1.5g/d,Ccr下降的IgAN治疗,CsA血药浓度维持在50-100ug/ml,疗程12周,蛋白尿显著减少,但Ccr上升,停止治疗后上述改变可逆l Harper等对CsA治疗后的IgAN患者进行肾活检,发现最常见的肾组织损害是肾小管萎缩、间质纤维化、小动脉透明样变性l 中、重度病理改变者必须停用霉酚酸酯霉酚酸酯l 一种新型、高效、高选择性的免疫抑制剂l 通过阻断次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH),高选择性的阻断淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的细胞经典合成过程,而抑制淋巴细胞的活性l 抑制动脉血管平滑肌增殖l 下调淋巴细胞表面黏附分子表达霉酚酸酯
14、治疗霉酚酸酯治疗IgAN 的研究的研究研究 病历 入组病历 研究特点 结 果 者 特点陈香 62 Lee分级为 MF1.0-1.5 g/d,后 MF在降低蛋白 美等 -级2.0 减量维持和强地松0.8 尿、保护肾功能 蛋白尿 mg.kg-d-,疗程至少1年 的持久性方面优 于激素Maes 34 有高度进展 MF2g/d治疗3年 MF与安慰剂相比 等 危险性的IgAN 对降低蛋白尿、保护肾功无改善陈香美陈仆蔡广研等:中华医学杂志82:796-801,2002Maes,et al:Kidney Int 65:1842-1849,2004免疫球蛋白免疫球蛋白l 具有免疫调节和抗炎作用l 对肾功能迅速
15、下降的病人是有效的方法l 对轻度或慢性病程的疗效不肯定免疫球蛋白免疫球蛋白l Rost oker等对11例IgAN或过敏性紫癜伴中、重度肾损害、大量蛋白尿(2g/d)肾功能迅速恶化病人的非对照性研究l 静脉应用大剂量Ig半年,蛋白尿明显减少,GFR的下降减慢或停止(每月-3.78 ml/min-0ml/min),重复肾活检显示肾活动性指数下降,肾小球中IgA和C的沉积减少o目前对IgAN的治疗尚未统一,多主张根据临床表现及病理改变采取不同的治疗方法IgAN呈单纯血尿l 对肾活检改变轻微的-可定期随访l 对反复发作的血尿患者-积极清除诱发血尿的相关感染灶,如慢性扁桃体炎,择期扁桃体切除术,以减少
16、血尿发作的次数,缓解症状IgAN伴轻度蛋白尿l 蛋白尿0.5g/d,肾功能及血压正常,病理呈轻度改变者,无需特殊治疗,应定期随访l 蛋白尿0.5-1g/d,即使血压正常也应给予ACEI或ARB治疗,使蛋白尿降至1g/d)l 肾功能正常后轻度受损(SCr1g/d -如果无效,每日或隔日小剂量激素应用3-6个月l 肾功能受损(SCr1.4mg/dl),病理呈中、重度改变者 -对激素治疗效果较差 -推荐应用鱼油联合ACEI或ARB治疗 -也可用硫唑嘌呤或MF和同时服用小剂量的划法令、潘生丁IgAN伴大量蛋白尿(3.5g/d)l 临床表现为肾病综合症.与原发性微小病变的临床过程相似,对激素敏感但易复发l 对激素不耐受者,推荐长期鱼油联合ACEI治疗l 肾脏病理呈轻度改变者,推荐延长激素疗程或强地松与硫唑嘌呤联用l 肾脏病理呈严重改变者,短程激素无益,最佳治疗方案未确定IgAN病程快速进展l 对中度进展性IgAN,SCr3mg/dl的这部分病人,应对症治疗,推荐鱼油联合ACEI或ARB可能稳定某些病人的病程IgAN伴高血压l 应用ACEI和/或治疗,使血压降至无不良反应的低限,130/80mmH
