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1、第第16 16章章 第第4 4节节 动脉粥样硬化性心脏病的的动脉粥样硬化性心脏病的的临床用药临床用药心绞痛的病理生理学心绞痛的病理生理学|心绞痛心绞痛是因冠状动脉是因冠状动脉供血不足引起的心肌供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血急剧的、暂时的缺血和缺氧综合征，和缺氧综合征，典型典型临床表现临床表现为阵发性的为阵发性的胸骨后压榨性疼痛并胸骨后压榨性疼痛并向左上肢放散。向左上肢放散。一、心绞痛一、心绞痛劳累性心绞痛劳累性心绞痛1.1.自发性心绞痛自发性心绞痛2.混合性心绞痛混合性心绞痛3.3.心绞痛的分型心绞痛的分型稳定型、初发型、恶化型心绞痛稳定型、初发型、恶化型心绞痛卧位型、变异型、中间综合征
2、、梗死后心绞痛卧位型、变异型、中间综合征、梗死后心绞痛|病生基础病生基础是由于是由于心肌需氧心肌需氧与与冠状动脉供氧冠状动脉供氧之间的平之间的平衡失调及血栓的形成。衡失调及血栓的形成。稳定型心绞痛稳定型心绞痛1.1.不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛2.变异型心绞痛变异型心绞痛3.3.心绞痛的分型心绞痛的分型|病生基础病生基础是由于是由于心肌需氧心肌需氧与与冠状动脉供氧冠状动脉供氧之间的平之间的平衡失调及血栓的形成。衡失调及血栓的形成。病理表现病理表现心脏血管分布图（正面观）主要病变：主要病变：冠脉痉挛、冠脉狭窄、冠状循环的小动脉病变冠脉痉挛、冠脉狭窄、冠状循环的小动脉病变冠状动脉横切面，显示一侧管
3、壁明显增厚，向腔内突冠状动脉横切面，显示一侧管壁明显增厚，向腔内突出呈月牙状，管腔明显狭窄，不规则。出呈月牙状，管腔明显狭窄，不规则。冠状动脉粥样硬化后，管壁增厚，冠状动脉粥样硬化后，管壁增厚，管腔变形变窄（管腔变形变窄（+），），粥肿基底可见钙盐沉积（粥肿基底可见钙盐沉积（2 2）2影响心肌耗氧的主要因素影响心肌耗氧的主要因素 心室壁张力（左室收缩压、心室容积心室壁张力（左室收缩压、心室容积 ）心率心率 心肌收缩力心肌收缩力 射血时间射血时间 三项乘积（收缩压三项乘积（收缩压心率心率左室射血时间）左室射血时间）二项乘积（收缩压二项乘积（收缩压心率）心率）影响心肌供氧的因素影响心肌供氧的因素
4、动、静脉氧分压差动、静脉氧分压差 冠状动脉血流量冠状动脉血流量 耗氧耗氧 供氧供氧心肌耗氧心肌耗氧心肌收缩力心肌收缩力心率心率心室壁张力心室壁张力射血时间射血时间动静脉氧分压差动静脉氧分压差心肌组织血心肌组织血流分布状态流分布状态心肌供氧心肌供氧心室容积心室容积左心室压力左心室压力冠脉血流冠脉血流主动脉压力主动脉压力冠状血管阻力冠状血管阻力 正常正常心心 绞绞 痛痛无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组胺、无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组胺、k k+等聚积，刺激神经末梢等聚积，刺激神经末梢治疗原则治疗原则 1.1.增加心肌供氧供血量；增加心肌供氧供血量；2.2.减少心肌耗氧量；减少心肌耗氧量；3.3.抑制血
5、小板聚集，减少血栓形成。抑制血小板聚集，减少血栓形成。治疗方法治疗方法 药物治疗：药物治疗：硝酸酯类硝酸酯类 受体阻断药受体阻断药 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 硝酸酯类和亚硝酸酯类硝酸酯类和亚硝酸酯类硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）药理作用：药理作用：1.1.基本作用是松弛平滑肌，以基本作用是松弛平滑肌，以松弛血管平滑肌松弛血管平滑肌的的作用最明显，作用最明显，2.2.抑制血小板聚集。抑制血小板聚集。CH2CHCH2OOONO2NO2NO2 药理作用药理作用 一、降低心肌的耗氧量一、降低心肌的耗氧量：1.1.扩张静脉血管扩张静脉血管-回心血流量回心血流量-心脏前负荷心脏前负荷-心腔
6、容积心腔容积-室内压室内压心室壁张力心室壁张力-心肌的耗氧量心肌的耗氧量2.2.扩张动脉血管扩张动脉血管-心脏的射血阻力心脏的射血阻力-心脏的后负荷心脏的后负荷-室内压室内压心室壁张力心室壁张力-心肌耗氧量心肌耗氧量 (扩张血管扩张血管,血压血压,反射性兴奋心脏反射性兴奋心脏,使心率使心率,心肌心肌收缩力收缩力,心肌耗氧量心肌耗氧量)二、扩张冠状血管，增加缺血区血液灌注：二、扩张冠状血管，增加缺血区血液灌注：心肌局部缺血时心肌局部缺血时主动脉主动脉 BA输送血管输送血管阻力血管阻力血管缺血区缺血区非缺血区非缺血区给硝酸甘油后给硝酸甘油后BA侧支血管侧支血管非缺血区非缺血区缺血区缺血区-三、三、
7、冠状血流重新分配冠状血流重新分配|心肌血流重新分配，增加心内膜下层的血液供应，心肌血流重新分配，增加心内膜下层的血液供应，增加缺血区的血液供应。增加缺血区的血液供应。药物的全身扩血管作用，使左室舒张末压药物的全身扩血管作用，使左室舒张末压，心室，心室壁张力壁张力，血液易从心外膜流向缺血的心内膜下层，血液易从心外膜流向缺血的心内膜下层心室壁血供心室壁血供四、保护缺血的心肌细胞减轻缺血损伤四、保护缺血的心肌细胞减轻缺血损伤|释放释放NONO，促进内源性的，促进内源性的PGIPGI2 2、降钙素基因相关肽、降钙素基因相关肽（CGRPCGRP）的生成与释放，它们对心肌细胞有直接保）的生成与释放，它们对
8、心肌细胞有直接保护作用；护作用；|保护心肌，减轻缺血损伤，缩小心肌梗死范围，保护心肌，减轻缺血损伤，缩小心肌梗死范围，改善左室重构；改善左室重构；|增强心肌的电稳定性，提高室颤阈，消除折返，增强心肌的电稳定性，提高室颤阈，消除折返，减少心肌缺血合并症。减少心肌缺血合并症。硝酸酯类硝酸酯类 NO 鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶 GTPcGMP依赖依赖cGMPcGMP的蛋白激酶的蛋白激酶肌球蛋白轻链去磷酸化肌球蛋白轻链去磷酸化血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛+作用机制作用机制 细胞内细胞内Ca2+Ca2+-钙调蛋白复合物钙调蛋白复合物 钙调蛋白钙调蛋白MLCKMLCK*MLCMLC-PO4Ca2+释放、释放
9、、Ca2+内流内流平滑肌收缩平滑肌收缩肌动蛋白肌动蛋白-抑制血小板抑制血小板聚集和粘附聚集和粘附 CGMP松弛血管机制：松弛血管机制：NitroglycerinSHNO或或SNO（亚硝巯基）（亚硝巯基）+鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶+抑血小板抑血小板 Ca2+内流内流 Ca2+外流外流 激活蛋白激酶激活蛋白激酶 血管平滑肌胞内血管平滑肌胞内Ca2+血管舒张血管舒张|口服肝脏首关效应显著口服肝脏首关效应显著 F=8%F=8%|舌下含服，易经口腔粘膜迅速吸收舌下含服，易经口腔粘膜迅速吸收 F=80%F=80%起效：起效：1 1-2min-2min 峰值：峰值：3 3-5min-5min 持续：持续：2
10、020-30min-30min|经皮肤吸收经皮肤吸收|肝代谢肝代谢|肾排泄肾排泄 体内过程体内过程 临床应用临床应用|治疗及预防心绞痛治疗及预防心绞痛 对各型心绞痛均有效，可预防、终止发作。对各型心绞痛均有效，可预防、终止发作。|急性心肌梗死急性心肌梗死 可减少氧耗量，增加缺血区血流量，缩小梗塞面可减少氧耗量，增加缺血区血流量，缩小梗塞面积，抑制血小板聚集。切忌用量过大，以免引起积，抑制血小板聚集。切忌用量过大，以免引起血压过低和心动过速。血压过低和心动过速。|治疗急、慢性心力衰竭治疗急、慢性心力衰竭 不良反应不良反应 1.1.血管舒张反应血管舒张反应：可引起面部及颈部潮红、搏动性头痛、眼内压
11、增高、可引起面部及颈部潮红、搏动性头痛、眼内压增高、晕厥、体位性低血压。晕厥、体位性低血压。剂量过大可加重心绞痛，与剂量过大可加重心绞痛，与受体阻断药合用。受体阻断药合用。2.2.耐受性：耐受性：连续用药连续用药2 2-4-4周后出现，停药周后出现，停药1 1-2-2周后可消周后可消失。失。(硝酸酯受体中巯基含量减少）硝酸酯受体中巯基含量减少）3.3.高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症 ：呕吐、发绀呕吐、发绀（超剂量或频繁用药（超剂量或频繁用药 ）给药方法给药方法 a a.最小剂量最小剂量 b.b.间歇给药间歇给药(8(8小时小时)c.)c.卡托普利卡托普利d.d.适量补充含巯基药物如适量补充含
12、巯基药物如N-N-乙酰半胱氨酸和蛋氨酸乙酰半胱氨酸和蛋氨酸e.e.合理调配膳食合理调配膳食,（肉类、蛋白含大量巯基）（肉类、蛋白含大量巯基）f.f.补维生素补维生素C C抗氧化剂。抗氧化剂。颅内高压与青光眼患者禁用。颅内高压与青光眼患者禁用。服用硝酸甘油的服用硝酸甘油的“八项注意八项注意”注意补充注意补充注意用药途径注意用药途径 注意服药姿势注意服药姿势注意药品剂量注意药品剂量注意疗效注意疗效注意不良反应注意不良反应注意随身携带注意随身携带注意避光保存注意避光保存药物相互作用药物相互作用与降压药和其他扩血管药合用，增强直立性与降压药和其他扩血管药合用，增强直立性低血压的作用；低血压的作用；与拟
13、交感类药物合用可以降低该类药物的疗与拟交感类药物合用可以降低该类药物的疗效；效；与三环类抗抑郁药合用可以加剧其低血压和与三环类抗抑郁药合用可以加剧其低血压和抗胆碱效果；抗胆碱效果；静脉使用可使肝素的抗凝作用减弱。静脉使用可使肝素的抗凝作用减弱。其它硝酸酯类药物其它硝酸酯类药物硝酸异山梨酯（硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate,消心痛）消心痛）作用与硝酸甘油相似而较弱，作用持续时间久作用与硝酸甘油相似而较弱，作用持续时间久,舌下含服舌下含服2-3min起效，持续起效，持续2-3h，用于心绞痛的急，用于心绞痛的急性发作性发作,口服口服15-30min起效，持续起效，持续2-5h，
14、用于缓解或预防心，用于缓解或预防心绞痛。绞痛。单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate)口服吸收迅速口服吸收迅速,血药浓度血药浓度1h达峰值达峰值,持续持续8h,8h,用于心绞痛的预防及长期治疗。用于心绞痛的预防及长期治疗。药物评价药物评价舌下含服硝酸甘油起效快，作用时间较短，因舌下含服硝酸甘油起效快，作用时间较短，因此常在急性发作时使用，不用于维持治疗。此常在急性发作时使用，不用于维持治疗。硝酸甘油静脉滴注起效快但停药效果马上消失，硝酸甘油静脉滴注起效快但停药效果马上消失，故仅适用于严重反复发作的心绞痛的治疗。故仅适用于严重反复发作的心绞痛的治疗。缓释剂可以
15、使血药浓度维持较长的时间，但易缓释剂可以使血药浓度维持较长的时间，但易发生耐药性，因此要注意给药间隙需超过发生耐药性，因此要注意给药间隙需超过8 8小小时。时。又称钙拮抗药又称钙拮抗药常用药物常用药物：硝苯地平硝苯地平(nifedipine,心痛定心痛定)维拉帕米维拉帕米(verapramil,异搏定异搏定)地尔硫卓地尔硫卓(diltiazen,硫氮卓酮硫氮卓酮)普尼拉明普尼拉明(prenylamine,心可定心可定)钙通道阻滞药钙通道阻滞药抗心绞痛作用机制抗心绞痛作用机制：一、降低心肌耗氧量一、降低心肌耗氧量钙内流钙内流使心肌收缩力减弱，心率减慢。使心肌收缩力减弱，心率减慢。二、增加缺血区的
16、供血二、增加缺血区的供血钙内流钙内流舒张冠脉。舒张冠脉。硝苯地平硝苯地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓 三、保护缺血心肌三、保护缺血心肌钙内流钙内流保护缺血区线粒体的结构和功能。保护缺血区线粒体的结构和功能。四、抑制血小板聚集四、抑制血小板聚集 临床应用临床应用(对冠脉痉挛引起的对冠脉痉挛引起的变异型心绞痛最有效变异型心绞痛最有效;(对稳定型心绞痛和急性心肌梗死也有效对稳定型心绞痛和急性心肌梗死也有效;(心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病;(硝苯地平可引起硝苯地平可引起反射性心率加快，反射性心率加快，与与-肾上腺素受体阻断药合用较理想肾上腺素受体阻断药合用较理想;(-肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药与与维拉帕米维拉帕米合用应合用应注意对心脏的抑制和血压的下降注意对心脏的抑制和血压的下降。药物相互作用药物相互作用维拉帕米和硝苯地平可提高地高辛的血药浓度，维拉帕米和硝苯地平可提高地高辛的血药浓度，延长其半衰期，使洋地黄中毒发生率提高；延长其半衰期，使洋地黄中毒发生率提高；西咪替丁可降低该类药物的代谢，提高生物利西咪替丁可降低该类药物的代谢，提高生物利用度并降
