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1、Thl7Treg细胞与心肌梗塞研究进展摘要:辅助性T细胞17(Thl7)和CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)是两类不同于Thl和Th2的CD4+T淋巴细胞。Thl7具有极强的促炎症作用，Treg可有效地调控自身免疫性疾病并维持自身免疫耐受程度。两者的平衡对维持内环境稳定，起着重要的作用，失衡则可能引起免疫应答异常，并与多种疾病发生、发展密切相关。近年来随着对两者研究的不断深入，其在心血管系统中的作用逐渐引起人们的关注。关键词：辅助性T细胞17；调节性T细胞；白细胞介素17；心血管疾病Abstract：helperTcells17(Thl7)andCD4+CD25+regulatoryT
2、cells(Treg)aretwokindsofCD4+TlymphocyteswhicharedifferentfromThlandTh2.Thl7hasastrongpro-inflammatoryeffect,andTregcaneffectivelyregulateautoimmunediseasesandmaintainautoimmunetolerance.Thebalancebetweenthemplaysanimportantroleinkeepingtheinternalenvironmentstable,whiletheimbalancemaycauseabnormalim
3、muneresponse,whichiscloselyrelatedtotheoccurrenceanddevelopmentofmanydiseases.Inrecentyears,withthedeepeningoftheresearchonthem,theirroleincardiovascularsystemhasgraduallyattractedpeople,sattention.Keywords：helperTcell17；Regulatorytcells；Interleukin17；Cardiovasculardisease介导炎性反应的辅助性T细胞17Thelpcell17,
4、Thl7)和介导免疫耐受的Treg是近年来的研究热点。两者之间存在复杂的相互关系，在功能上互相拓抗，分化相关。两者的平衡在组织炎症和自身免疫性疾病的发生发展中具有重要作用。在正常情况下，两者保持相对平衡以维持机体的稳态，两者失衡则会引起机体的免疫应答异常。本文就Thl7和Treg在心血管疾病中的作用及研究进展进行简要综述。1Thl7与Treg的概述1.1Thl72005年在研究实验性自身免疫性脑脊髓炎的模型时发现一群不同于Thl、Th2及Treg的细胞亚群，其高水平分泌白细胞介素Thl7(interleukin-17,IL-17),命名为Thl7loThl7能够分泌产生IL-17.IL-6以及
5、肿瘤坏死因子atumornecrosisfactora,TNF-a)等，其功能主要体现在其分泌的这些细胞因子具有集体动员、募集和活化中性粒细胞的能力，进而参与宿主防御、感染、肿瘤、移植排斥及自身免疫性疾病等过程。因此，Thl7被认定为一类介导炎性反应的重要细胞2。Thl7的主要效应因子是ILT7,它是一种主要由活化的T细胞及某些先天性免疫细胞分泌的致炎细胞因子，可以促进T细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生多种细胞因子如IL-6、IL-8、粒细胞一巨噬细胞刺激因子和化学增活素及细胞黏附分子1),从而导致炎症的产生并在自身免疫性疾病中发挥重要作用3。ILT7还可以同其他细胞因子(T
6、NF-a、干扰素y)相互作用并产生协同效应，增强其致炎效应。研究发现，核因子KB的抑制蛋白激酶(inhibitorofnuclearfactorkappa-Bkinase,IKK)以冗余方式直接磷酸化核因子KB激活剂1(Actl),致使ACtl与泛素连接酶6ubiquitinTigase6,TRAF6)的结合能力减弱，进而抑制ILT7诱导核因子KB激活。TRAF6通过介导泛素连接酶家族相关与核因子激动剂结合激酶Iubiquitin-Iigasefamilymember-associatedNf-kappaBactivator-bindingkinase1,TBKl)的激活以及IKK相关激酶与A
7、ctl的相互作用，参与IL-17诱导的Actl的磷酸化;而TRAF3作为抗病毒反应中IKK相关激酶的上游的关键衔接蛋白，不参与IL-17诱导的ACtl磷酸化。该研究发现并闻明了IL-17激活核因子kB通路中心的调控机制，Actl-TRAF6-TBK1/1KK-Ac11负反馈调控，为治疗IL-17相关疾病提供了新靶点4。转录因子孤核受体(orphannuclearreceptor,RORyt)是ThI7的特异性转录因子，属维甲酸相关孤儿受体家族成员之一，是配体依赖性转录因子，研究表明Thl7的分化及其介导的炎性反应都需要RORyt的参与5o1.2Treg1995年，SakagUChi等6发现将C
8、D4+CD25+T细胞缺陷的小鼠T细胞转移至裸鼠中会引发多种自身免疫性疾病，而预先输注该群细胞可预防此类疾病的发生。为了与传统的抑制性T细胞相区别，将此类细胞被命名为“CD+CD+425调节性T细胞。Treg是一类具有负调节作用的T细胞亚群，是机体以“主动”的方式维持自身稳定的主要方式，其占正常人及鼠胸腺细胞的10%及外周初始CD4+1细胞的5%10%Treg的主要功能是控制自身免疫性疾病和维持自身免疫耐受，其数量和（或）功能的改变与肿瘤、感染、自身免疫性疾病及移植排斥反应等多种疾病密切相关。虽然Treg有多种表面标志,如CD25、CD62L、CD152等，但均为非特异性。FOXP3属于转录因
9、子FOrkhead家族，可控制Treg的发生、发育，逆转录Foxp3可以转化初始型CD+CD-425T细胞，使其转化为具备调节活性的Trego2 Thl7与Treg的关系两者在功能上互相拓抗，而在分化上则是相关的。在小鼠模型中，Thl7和Treg均可由外周初始T细胞（naiveCD+4Tcells,ThO）产生，转化生长因子transforminggrowthfactor-,TGF-B）和IL-6是连接两者的关键因子。在TGF-B单独刺激时，活化的ThO分化为Treg；然而，活化的Tho在TGF-B和IL-6共同作用下可表达转录因子RORyt,进而分化为ThI79。然而，Thl7在人体中的分化
10、与小鼠略有差异。由于小鼠Thl7的体外培养需要IL-6和TGF-B参与，这两种细胞因子也成为人类Thl7体外培养的首选条件。然而，这两者组合并未培养出人类Thl7o而后研究发现，人类Thl7的体外培养所需的细胞因子主要是ILTB和IL-6,而非小鼠中的TGF-B；与之相反，TGF-B不仅不促进、反而抑制人类Thl7的分化。3 Thl7和Treg与心肌梗塞疾病心肌梗塞疾病包括动脉粥样硬化、急性冠状动脉综合征、慢性心力衰竭、病毒性心肌炎组成。3.1动脉粥样硬化早期研究发现“动脉粥样硬化是种炎症性疾病”。在小鼠模型动脉粥样硬化型中，ILT7水平升高可促进早期动脉粥样硬化斑块形成；水平降低则可使斑块减
11、小，IL-17可参与巨噬细胞的活化并通过相应机制释放蛋白水解因子，进而促使斑块形成。IL-17和TNF-a水平的增加能够发挥协同作用促进动脉粥样硬化的发生与发展。3.2急性冠状动脉综合症大量研究证实，在冠心病的进程中冠状动脉炎性反应几乎贯穿始终，动脉粥样硬化斑块破裂可能与炎性反应的激活密切相关。心肌梗死是与免疫反应相关的。生理性炎性反应引起自身修复和保护，病理性自身免疫反应导致了心室重构和心力衰竭。近期研究认为，在急性心肌梗死发生后，启动了心肌免疫应答,各种免疫细胞被激活。众多免疫细胞中，主要以CD4+T细胞及CD8+T细胞激活、增殖为主，通过直接作用于靶细胞和（或）释放各种炎性因子，导致心肌
12、炎症性损伤，进而启动心室重构，并以CD4+T细胞起主要作用。有报道指出，Thl7参与斑块破裂及急性冠状动脉综合征的炎症过程。Treg通过分泌细胞因子或直接与细胞接触可移植Tho的增殖，表现出抗动脉粥样硬化的效应。Thl7和Treg在数量及功能上的失衡不仅与急性冠状动脉综合征的发生、发展密切相关，还可作为评价斑块稳定性的非侵入性指标。研究显示随着氧化低密度脂蛋白水平的增加和作用时间的延长，Treg的表达率降低，而Thl7表达率升高，且急性冠状动脉综合征患者对氧化低密度脂蛋白诱导的Treg和ThI7的变化更为敏感。氧化低密度脂蛋白可直接影响Thl7Treg的平衡，进而引起斑块不稳定及急性冠状动脉综
13、合征的发生。3.3慢性心力衰竭由于各种原因所致心肌损伤，引起心脏结构及功能改变，导致心室泵血功能和（或）充盈能力下降，为各种心脏病的终末阶段，也是心脏病患者死亡的重要原因。近年来，免疫机制作为心室重构的一种新机制逐渐受人关注。临床研究显示，慢性心力衰竭患者体内存在Thl7Treg比例的失衡，且随心力衰竭加重其失衡不断加重，提示Thl7增多后，释放更多炎性细胞因子，加剧了体内原有的炎性反应，促进了机体免疫应答，最终导致了心肌的免疫损伤，参与了心力衰竭的发生、发展;Treg减少，一方面使机体免疫抑制效应不足，更易产生针对自身抗原的病理性免疫应答，将自身心肌作为攻击目标，促进慢性心力衰竭的发细胞因子
14、的释放，加重了心肌的免疫损伤。研究证实，Treg能够减轻心室肥厚和降低心肌纤维化，改善心室重构；其减少可能加重心室重构，促进慢性心力衰竭的发展。近期研究表明，Treg功能异常促进了慢性心力衰竭的进展，慢性心力衰竭患者外周血中Thl7比率增高，而Treg比率降低，且Thl7Treg的失衡与心功能有一定关系，说明两者的失衡可能参与了慢性心力衰竭的发生、发展，维持两者的相对平衡可能成为慢性心力衰竭患者治疗的新靶点。3.4病毒性心肌炎研究发现，在病毒性心肌炎动物模型中发现柯萨奇病毒B3感染小鼠后能诱导Thl7的应答，脾脏中Thl7数目和血清中IL-17水平都有所升高，心脏局部IL-17表达增强，并介导
15、心肌炎性损伤。经抗体中和ILT7后，脾脏中CD8+T细胞和Thl7数量增多，病毒复制减少，心肌局部炎症明显减轻。Thl7Treg亚群参与了急性病毒性心肌炎的病毒复制和体液免疫损伤过程，可能是急性病毒性心肌炎免疫诊断和治疗的新靶点。4结语自从Thl7被确定为一类新型Th以来，已成为免疫学等研究和关注的焦点，并以Thl7及Treg的关系为热点所在。Thl7和Treg在多种疾病的发生、发展以及免疫稳态的维持中都起着重要的作用，两者数量、功能的失衡与心血管疾病的发生和发展密切相关。通过众多因素干预、影响Thl7Treg的平衡，从而达到预防和治疗疾病的目的，已成为人们关注和研究的热点。但仍有许多问题叫待
16、解决，因此需要对两者进行更为深入的探索，从而为心血管疾病的诊治提供新思路。参考文献IjKomiyamaY,NakaeS,MatsukiT,etal.IL_17playsanimportantroleinthedevelopmentofexperimentalautoimmuneencephalomyelitisJ.JImmunol,2006,177(1)：566-573.2RomagnaniS,MaggiE,LiottaF,etal.PropertiesandoriginofhumanThl7cellsJ.MolImmunol,2009,47(1)：3-7.3MiossecP,KornT,KuchrooVK.Interleukin-17andtype17helperTcellsJ.NEnglJMed,2009,361(9)：888-898.4QuF,GaoH,ZhuS.
