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1、2023ESMO肾癌要点解读摘要2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会报道了肾癌领域临床治疗、生物标志物以及新药/新机制探索等各方面研究进展其中包括我国第一个靶免联合方案的in期临床研究，缺氧诱导因子2a抗体药物偶联物、双特异性抗体和抗体药物偶联物的临床研究，外周血、组织聚糖图谱和组织蛋白相关的生物标志物。本文对其中重要研究进行解读和点评，以期为临床治疗决策提供帮助。2023年欧洲肿瘤内科学会(EUroPeanSocietyforMedicalOncology,ESMo)年会于10月2024日在西班牙马德里召开。在本次会议上，晚期肾细胞癌(renalcellcarcinoma,ReC)领域
2、公布了多项重磅研究内容,包括我国首个一线靶向联合免疫治疗研究一RENOTORCH研究，以及多项HIF-2的卬制剂贝组替凡相关临床研究、用药策略、生物标志物和最前沿的新药研究进展，为广大泌尿肿瘤医生提供了最新临床证据和探索思考。一、免疫联合靶向药物用于一线治疗的探索自2018年CheCkMate214研究川将免疫治疗引入晚期肾癌的治疗以来,晚期肾癌的治疗格局发生了极大变化，免疫联合治疗成为晚期肾癌一线治疗的主要手段。本次ESMO会议报告了晚期肾癌免疫联合治疗的第8项随机对照In期临床研究即国内开展的Renotorch研究2的中期数据，入组患者主要是国际转移性肾细胞癌联合数据库(Internati
3、OnalMetastaticRenalCellCarcinomaDatabaseConsortiumzIMDC)预后评分为中高危晚期肾癌，随机接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗或舒尼替尼单药治疗，主要研究终点为无进展生存期(ProgreSSionfreesurvivalPFS),结果显示特瑞普利单抗联合阿昔替尼组与舒尼替尼单药组的PFS分别为18.0个月与9.8个月。联合治疗组：疾病进展或死亡风险降低34%(P=O.0028),客观缓解率(ObjeCtiVeresponserate,ORR)从舒尼替尼单药组的31.0%提升到56.7%。联合治疗组：不良反应与阿昔替尼联合帕博利珠单抗用于晚期肾癌一
4、线治疗的KEYNOTE426研究相当，其中因为药物导致的不良反应停药的比例更低(14.4%与33.3%)。随着免疫联合治疗成为晚期肾癌的一线治疗，治疗个体化也逐渐受到重视,尤其是随着治疗时间延长，靶向药物的不良反应导致生活质量下降。TlDE-A研究3探讨了阿维鲁单抗联合间歇性阿昔替尼一线治疗转移性肾癌患者的安全性和有效性。受试者经过36周治疗,如疗效达到部分缓解，则更换为阿维鲁单抗维持治疗；如疗效稳定，则维持联合治疗方案。该研究达到预设的统计学终点,阿昔替尼中断8周后无进展生存率为72.4%(预设值为48.0%)接受间歇阿昔替尼治疗的患者不良反应发生率显著下降。这对于提高晚期肾癌患者的治疗耐受
5、性，有了新的给药方式选择，当然仍需要更多的临床研究数据进一步验证。特异性双抗治疗也是晚期肾癌免疫治疗关注的一个方向，Volrustomig是一种新型PD-1/CTLA-4双特异性抗体,既往文献报道了其用于晚期肾透明细胞癌一线治疗剂量的初步探索数据,150Omg组的ORR高达58%,疾病进展率（ProgreSSiVedisease,PD）70%o本次ESMO会议报道了750mg组和500mg组的数据QRR分别为48.4%和45.5%,PD分别为9.7%和24.2%,34级肝损伤发生率10%,停药率分别为46.9%和39.4%。总体而言,上述两种给药剂量相对于1500mg组有较好的抗肿瘤活性,耐受
6、性也有所提高5。目前Volrusomig联合仑伐替尼的11期研究已在进行,期待未来双抗联合靶向药物治疗的临床研究结果可以为肾癌患者带来新的选择。二、精雕细琢MIBC围手术期治疗持续优化HIF-2硼制剂作为一项新型抗血管靶向治疗药物，用于晚期肾癌后续治疗的研究受到较大关注，近年来不断公布其单药及联合用药的相关临床研究数据。本次ESMO会议公布了贝组替凡用于晚期肾癌既往靶向和免疫等多项治疗失败后的In期研究6（UTESPARK-005研究）结果,贝组替凡组与依维莫司组的中位PFS差异无统计学意义（5.6个月与5.6个月），但治疗6个月后生存曲线出现显著分离，贝组替凡组中约20%患者长期处于无进展生
7、存状态，复发或死亡风险降低25%（P0.001）;在OS方面，尽管两组间差异无统计学意义，但贝组替凡组表现出获益趋势（21.4个月与18.1个月）；在ORR和DOR方面,贝组替凡组显著优于依维莫司组,ORR分别为22.7%与3.5%,DoR分别为19.5个月与13.7个月。与单药疗效数据相比，近年来贝组替凡联合靶向药物的探索性临床研究数据值得期待,本次ESMO会议公布的LITESPARK-003研究7更新了贝组替凡联合卡博替尼在晚期ccRCC一线(队列1)和经免疫治疗失败后(队列2)患者中的疗效。队列1的ORR和疾病控制率(diseasecontrolrates,DCR)分别为70%和98%,
8、中位PFS长达30.3个月，中位随访24.3个月,中位总生存(OVeQIlsurvival,OS)未达到。队列2的ORR和DCR分别为31%和92%,中位PFS和OS分别为13.8个月和26.7个月，总体安全可控，没有出现新的不良反应。除HlF-2硼制剂外，本次ESMO会议也公布了其他药物探索性用于常规治疗失败后的数据。GAS6-AXL信号通路抑制剂BatiraXCePt联合卡博替尼的Ib、11期研究网结果显示，51例免疫治疗失败患者的ORR和PFS分别为43.1%和9.2个月其中既往接受过TKI治疗者的ORR为53.8%,PFS为11.4个月。会议报告的其他药物还有抗体偶联药物(antibo
9、dy-drugconjugate,ADC)ARX305,该药物的有效载荷为甲基澳瑞他汀F,靶向分子为CD70,后者在肾癌细胞中高表达，小鼠模型显示该类ADC药物具有良好的抗肿瘤作用9。GI-101为新型CD80+IL-2v细胞因子,体外研究结果显示可刺激CD8+T细胞和NK细胞增殖，具有很强的抗肿瘤效应10。三、分子标志物的探索本次会议报告的生物标志物方面的探索主要集中在免疫治疗效果评估方面。血清学方面，GETUGAFU26NIVOREN研究11首次报道了晚期肾癌不同治疗方案中细胞因子的变化情况，白介素6(IL-6)和B细胞激活因子(BAFF)逐渐升高者可能和免疫耐药相关,前者可能与促肿瘤炎性
10、反应相关，后者在B细胞、T细胞中有多效性调节作用。MEET-UR08研究12报道了相似的结果，在无反应患者中，MDSC和炎性单核细胞升高明显,而有反应的患者在治疗2周后开始降低。外周血细胞和细胞因子可能可以反应免疫微环境对免疫治疗的反应，从而帮助临床判断疗效。另外两项CtDNA相关研究13-14结果证实了其在探测微小残留病灶和预测疗效方面的价值。转录及蛋白表达方面，研究结果显示对肿瘤细胞的异常糖苗化进行分类可以很好地识别肾癌一线免疫治疗的疗效150肿瘤细胞的异常糖苗化被免疫细胞识别后会启动免疫抑制过程，这可能可以作为一个疗效预测指标。Ray等16采用FOXC1、PD-L1xKi-67对CheC
11、kMate系列研究的患者进行检测，结果显示该模型对免疫治疗效果有较好的预测作用。F0XC1参与炎性调控和细胞可塑性,在此基础上联合PD-L1表达和Ki-67,反映了肿瘤细胞增殖、免疫逃逸和细胞形成3个过程，其预测效果值得进一步研究证实。成纤维生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)与肿瘤相关成纤维细胞、免疫治疗耐药相关，Tsimafeyeu等17的研究结果显示阻断FGFR可以逆转耐药。本次会议首次报道了肾细胞癌中的三级淋巴结结构，来自复旦大学上海癌症中心的数据显示32%的肾癌中包含这种结构，与更好的治疗效果相关18。在临床模型方面，本次会议报道的结
12、果显示MEET-URO15危险分层相对于IMDC模型能够更好地预测PFS和治疗方案失败时间19oMEET-URO15模型是免疫治疗时代在IMDC模型基础上增加中性粒细胞淋巴细胞比值和骨转移构建的新模型15%免疫治疗可能有效的IMDC低危患者、17%免疫治疗可能无效的高危患者区分出来，对异质性最大的中危人群也有进一步细分20,该模型值得更多数据的验证。Renotorch研究是国内首个将靶向免疫联合治疗方案作为晚期肾癌患者一线治疗的开创性探索，填补了中国人群数据的空白。该研究将既往未接受任何治疗的中高危转移性肾癌患者作为主要研究人群，证实了特瑞普利单抗与阿昔替尼联合治疗方案可获得优异的疗效获益和生
13、存改善。研究具有重要的意义。首先是临床适应证应用方面。在此项研究以前，国内缺少相关临床数据和临床治疗适应证，此项研究很好地解决了国内适应证相关问题，因此该临床研究结果的发布将推动我国晚期肾癌的治疗正式从靶向治疗时代迈入靶免联合治疗时代。其次是患者预后方面。此前，免疫治疗联合靶向治疗并无专门针对中高危人群的前瞻性临床研究数据，本项Renotorch研究是全球首个证实PD-1免疫治疗药物特瑞普利单抗联合阿昔替尼能够显著改善中高危肾癌患者疗效和预后的研究，为晚期肾癌患者一线治疗方式的选择提供了重要依据。其中，中高危人群的首选治疗方式是免疫联合治疗，而低危人群的首选治疗方式应更多地考虑靶向药物治疗。目
14、前，晚期肾癌的治疗进入了免疫联合时代，但对于一线治疗，中高危人群能够从免疫联合靶向治疗中获益，这不仅仅被国外数个大型临床研究证实，也通过国内开展的Rentorch研究,进一步得到高水平循证医学证据的支持。对于预后评分为低危的患者，治疗仍然可能是以抗血管靶向治疗为主，舒尼替尼、培嘤帕尼单药治疗可能不能满足临床需求。本次会议公布了LITESPARK-003研究中卡博替尼联合HlF-24卬制剂贝组替凡用于晚期肾癌的一线治疗数据，客观有效率达到70%,中位无进展时间达到30个月，其中低危患者的客观有效率高达79%,这为我们提示了一个低危患者未来治疗探索的新方向。未来会有更多患者一线接受靶向联合免疫治疗，这些患者是临床治疗的关注点。今年ASCO会议公布的CONTACT03研究结果显示，对于免疫联合治疗后的二线治疗，单纯靶向药物治疗的效果并未劣于继续靶向联合免疫治疗。本次ESMO会议公布的真实世界数据同样支持这一结果，说明免疫联合治疗进展后继续靶向治疗可能仍然是重要方向，而不是免疫联合治疗进展后继续免疫联合。对于免疫联合治疗失败后的治疗，LITESPARK-005研究结果已经证实HIF-2砌制剂的治疗价值,当然HIF-2OfflJ制剂的联合治疗更值得期待。
