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1、2024乳腺癌骨转移患者骨健康管理一、概述骨骼、尤其是中轴骨，是乳腺癌最常见和最早发生的转移部位61-63o新诊断为晚期乳腺癌的患者中50%有骨转移52,而在全部晚期乳腺癌患者中，骨转移的发生率高达75%64,且Luminal型乳腺癌较其他亚型更易发生骨转移65o骨转移一旦发生，将会影响到患者的生存。即便是对于仅有骨转移的患者，报道的中位生存期依然不容乐观，为26个月4年66,67o乳腺癌骨转移一旦发生，最常见的并发症为SREs,不仅会降低患者的生活质量，而且影响患者的长期生存20o有研究对35912例乳腺癌患者随访了8年,发现乳腺癌骨转移患者发生SREs后,生存期较没有发生SREs的患者显著
2、缩短68o因此，早期诊断和治疗骨转移，降低或延缓SREs的发生，对患者的生存和生活质量都具有重要价值。二、乳腺癌骨转移的临床表现乳腺癌骨转移在临床上主要以单发或多发的溶骨性病变为主，15%20%的患者以成骨性病变为主,还有少部分患者为成骨溶骨混合性病变48o随着骨转移的发生，往往会出现SREsoSREs是指骨痛、病理性骨折、椎体塌陷、脊髓压迫以及高钙血症等，也包括为了预防和治疗SREs而进行的骨放疗和骨手术。丹麦一项研究显示，SREs的发生率在首次诊断骨转移的第1年最高，可高达38.5%69;韩国一项为期12年的队列研究显示，乳腺癌患者SREs的累积发生率为47%700骨痛是最常见的SREs,
3、可见于80%的骨转移患者65,71o高钙血症是最致命的SREs,并与预后不良相关，溶骨性病变有10%30%患者会发生高钙血症72o严重的高钙血症会导致患者出现身体不适、恶心、嗜睡、肌肉无力、心血管和肾功能障碍、意识混乱和昏迷73,740病理性骨折发生率为17%50%,出现相对较晚，可导致疼痛、畸形、彳亍动不便、瘫痪和死亡74o10%的患者会因脊柱结构不稳导致脊髓压迫75,严重时可导致运动和感觉功能障碍、失禁、神经根疼痛和瘫痪76o三、乳腺癌骨转移的诊断早期诊断对于乳腺癌分期、SREs的预防和治疗都很重要，有助减少和缓解SREs对患者的不良影响。当患者出现以下情况时，需怀疑是否出现骨转移：(1)
4、骨痛或骨折;(2)脊髓或神经受压症状；(3)血碱性磷酸酶升高；(4)高钙血症760乳腺癌骨转移的诊断需要结合病史、症状、体征、实验室检查等共同判断,影像学检查是主要的诊断手段，必要时可以进行骨活检。()放射性核素骨扫描(emissioncomputedtomographyzECT)骨扫描是筛查骨转移最常用的检测方法，优点是可以对全身骨骼进行扫描,明确骨转移灶的部位和转移灶数量，灵敏度比较高，缺点是特异性较低77o推荐进行铝-99m(99mTc)-亚甲基二磷酸盐(methylenediphos-phonate,MDP)放射性核素显像检查。99mTc-MDP亲骨性极强，因而对成骨性病变更为敏感,而
5、对溶骨性病变特异性较低，易发生误诊和漏诊，造成假阴性78o另外，骨扫描对良性病变如退变、骨折等也会显影，可能造成假阳性。因此，骨扫描一般用于诊断广泛、多灶病变，对于可疑或单灶热点，需要结合X线平片、CT或MRl进一步确诊78o此外，对于一些治疗有效的患者，在头3个月内因为在修复过程中形成新骨，对于示踪剂的吸收增加(闪烁反应)，骨扫描会显示活性增加或出现新的病变，治疗6个月后，由于未成熟的新骨的增加停止，闪烁反应下降，骨扫描的表现才会显示改善，因此不建议使用骨扫描评估溶骨性病变的治疗反应20,78o(二)X线平片X线是出现疼痛、疑似病理性骨折的首选检查方案，还可以帮助判断肿瘤属于溶骨性、成骨性还
6、是混合性病变。其优势在于速度快，成本低，但对于早期骨转移X线灵敏度很低。对于溶骨性病变，需要直径1cm且病变部位骨矿物质含量损失达到50%以上才有可能识别;对于单纯成骨性病变则更难评估20o(三)CTCT是确定骨病变大小和评估骨皮质受累范围较好的检测方法，敏感性优于X线。CT一般不作为骨转移的系统筛查。使用CT检测时，骨转移瘤的大小必须至少为1cm,BMD损失5%50%710另外，CT对肋骨的评估较为准确，还可在骨破坏变得明显之前检测到骨髓转移。增强CT扫描还可清晰显示骨转移瘤的血供情况及其与临近血管、神经的关系，判断脊柱的转移瘤是否突入椎管。CT非常适合用于活检定位，但不适合全身扫描以进行骨
7、转移筛查201目前CT是临床常用的疗效评估方法，但其不能区分病变部位的代谢情况，亦存在一定局限性。（四）MRIMRI对于骨转移的检测具有较高的敏感性和特异性,能够准确地显示病灶侵犯部位、范围及周围软组织侵犯情况，对于脊柱转移的检测较骨扫描更敏感，可用于评估脊髓完整性和最终压迫状态20,710此外，1/1口还可以在成骨性病变发展之前检测到骨髓受累，且分辨率高于CT,是评价乳腺癌骨转移骨髓内浸润的首选工具78oMRI亦可用于骨转移疗效评估。因MRI费用较高，不适合用于骨转移的筛查780（五）正电子发射计算机断层扫描（positronemissiontomography-computedtomogr
8、aphy,PET-CT）PET-CT是一种很好的检测骨转移的方法，检测精度高于CT和骨扫描，具有很高的敏感性和特异性71,781不同的放射性示踪剂对于骨转移的检测优势有所不同，18F-脱氧葡萄糖（18F-fIUorodeoXyglucose,18F-FDG）PET-CT应用最为广泛,对于溶骨性骨转移的显影具有更高的敏感度和特异度；18F-NaFPET-CT最为准确对于成骨性转移更为敏感，但价格昂贵，不能广泛使用79oFDG-PET-CT可以准确区分进行性骨质硬化，通过对治疗前、治疗中和治疗后的FDG摄取量的定量评估，反映肿瘤的进展或对治疗的反应，是评估高代谢骨转移瘤治疗反应的最准确方法28L（
9、六）骨活检病理学是诊断乳腺癌骨转移的金标准，但不是所有的骨转移瘤患者均需要骨穿刺活检。对于单纯骨受累，特别是当病变较少或影像学检查不明确时,可对转移性疾病进行组织学确认28o穿刺活检的优势在于明确转移、提供转移灶的分子分型，以指导后续治疗。（七）骨生化标志物骨生化标志物可反映骨吸收和骨形成的速度，提示骨转移过程中骨破坏和修复程度。常见的骨生化标志物中，反映溶骨代谢水平的标志物包括CTXx交联C端肽（ICTPI血清端肽（NTX）等；反应成骨性代谢水平的标志物包括BALP等。骨生化标志物水平升高可能提示骨转移，但敏感性和特异性都很低，不建议用于骨转移的诊断80o四、治疗乳腺癌骨转移需要采用多学科共
10、同协作(multipledisciplinarytreatment,MDT)的模式，在肿瘤内科、放疗科、骨科、整形外科医师等多学科专家的指导下，为患者制定合理、个体化的治疗方案。治疗目标为预防或延迟SREs的发生、缓解疼痛、恢复功能、控制肿瘤进展、提高生存质量和尽可能延长患者的生存时间。(一)改评估治疗过程中应根据治疗周期进行疗效评估。单纯骨转移的疗效评估是基于骨骼的修复和破坏而不是肿瘤体积的变化，需要结合患者的临床表现、影像学检查综合评估。骨转移的愈合过程缓慢,治疗36个月后才开始出现,一年多才能成熟28o如果患者骨痛症状减轻，影像学检查提示骨内病变边界清晰化、密度增高,软组织包块体积缩小,
11、肿瘤中心出现液化坏死,EeT或PET-CT提示肿瘤摄取减少等，均提示肿瘤治疗可能有效81o(二)全身治疗乳腺癌骨转移属于晚期全身性疾病，治疗首先以全身治疗为主。具体治疗策略需要根据患者的原发灶分子分型、复发转移特征以及转移灶穿刺后的分子分型情况，选择有效的抗肿瘤治疗。内分泌药物联合CDK4/6抑制剂成为大多数HR阳性晚期乳腺癌患者一、二线治疗的标准选择；而化疗是无进展间期短、疾病进展迅速、合并内脏危象或多线内分泌治疗失败乳腺癌患者的主要选择。对于晚期HER2阳性乳腺癌患者，抗HER2靶向治疗是重要的治疗手段之一。对于HER2低表达的患者，除常规治疗外，抗体-药物偶联药也是很好的治疗选择。对于三
12、阴性乳腺癌，除化疗外，靶向药物、抗体-药物偶联药、免疫检查点抑制剂亦可作为选择。（三）骨改良药物骨改良药物能够减少骨转移患者SREs的发生，是乳腺癌骨转移的基础用药。骨改良药物包括双瞬酸盐和地舒单抗。1.双瞬酸盐：双瞬酸盐能够有效推迟SREs的发生时间（36个月降低SREs发生率（30%40%1改善骨痛（50%）,同时是恶性高钙血症有效治疗方法82,但不能改善骨转移患者的生存83o目前双瞬酸盐的药物已有3代。（1）第1代双瞬酸盐：以氯瞬酸二钠为代表，氯瞬酸二钠目前有静脉、口服两种制剂可供选择。用量和用法：口服制剂1600mg/d;也可以先给予氯瞬酸二钠静脉制剂400mg/d,静脉滴注2h,连用
13、3d,而后口服氯瞬酸二钠1600mg/d,每34周给药1次；（2）第2代双瞬酸盐：以帕米瞬酸二钠为代表，药物抑制骨吸收的体外活性作用强于第一代药物。用量和用法：帕米瞬酸二钠60-90mg,静脉滴注2h,每34周给药1次；（3）第3代双瞬酸盐：主要包括嘤来瞬酸、伊班瞬酸和因卡瞬酸，作用强度和疗效比第二代进一步提高。用量和用法：嗖来瞬酸盐4mg,静脉滴注15min伊班瞬酸盐6mg,静脉滴注2h;因卡瞬酸一般剂量为Iomg,65周岁以上患者推荐剂量为5mg,静脉滴注2ho上述药物每34周给药1次。2.地舒单抗地舒单抗能够有效延缓乳腺癌骨转移患者SRES的发生时间,降低SREs的发生风险23%84,并
14、推迟中重度疼痛的发生85Oln期随机对照研究及荟萃分析显示其疗效优于嗖来瞬酸，患者生活质量亦优于嘤来瞬酸71,83,84o此外，地舒单抗不经过肾脏代谢及排泄,对于存在肾功能不全或联合应用粕类等肾毒性药物的患者来说，地舒单抗是更好的选择。用量和用法：12Omg皮下注射，每4周1次。3 .用药开始时机：对于预期生存3个月的患者，建议在出现骨转移影像学表现时即开始用药，无论是否有症状86,87o可以在乳腺癌骨转移全身系统性治疗基础上加用骨改良药物每月1次。4 .给药间隔的调整:骨改良药物用于晚期患者骨转移治疗的剂量和用法与早期防治骨质疏松的剂量和用法有所不同。建议嘤来瞬酸等双瞬酸盐常规每34周给药1
15、次。荟萃分析显示，嗖来瞬酸每12周给药1次疗效并不劣于每4周给药1次，但12周给药组中有更多患者接受骨手术880因此对于病情稳定者，嘤来瞬酸连用12次后可以酌情考虑每12周注射1次。地舒单抗每4周给药1次，不宜间断治疗，因其并不储存于骨中，间断治疗可能存在风险20L5 .用药时长：推荐2年以上，长期用药酌情延长间隔时间。双瞬酸盐治疗骨转移的中位时间为918个月，目前临床研究缺乏超过用药2年的数据，但这不应该成为临床治疗中延长用药的禁忌89o即使在应用骨改良药物治疗过程中发生SREs,仍建议继续用药，并根据患者获益情况考虑是否长期用药90骨痛缓解并不是停药指征。如在用药过程中出现明确药物严重不良
16、反应或临床医师认为继续用药患者不能获益时，应停止使用或换用另一个骨改良药物。6 .注意事项:(1)骨改良药物可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联合使用；(2)双瞬酸盐停药后换用地舒单抗建议间隔时间为4周；(3)如果地舒单抗停用超过6个月,建议进行双瞬酸盐治疗(如嗖来瞬酸)续贯治疗,以抑制反弹性骨吸收增加20;(4)从安全角度考虑，不推荐双瞬酸盐和地舒单抗联合使用；(5)对骨吸收的抑制可能引起低钙血症，这在使用地舒单抗时最为明显20o(四)放射治疗1 .体外放射治疗:姑息性放射治疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效治疗方法，治疗目标是减轻疼痛、骨骼再钙化和稳定、减少脊髓压迫和缓解神经症状、预防功能障碍和SREs等9
