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1、2022年创新药专题报告：ADC药物1 .“生物导弹”开启创新药新时代2 .1.ADC作用机理及发展史抗体偶联药物(Antibody-drugconjugates,ADC)由单克隆抗体、连接子和载药三部分构成，ADC通过单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞表面高表达的靶抗原，形成ADC-抗原复合物，然后通过网格蛋白Cc1.athrin)介导的内吞作用进入细胞，使载药进入肿瘤细胞发生药力从而杀死肿瘤细胞。ADC药物兼具抗体的高特异性和细胞毒素的高抗肿瘤活性，同时因其定向释放的特性，安全性更加可控，是目前肿瘤治疗领域的热点研究方向之一。自1910年免疫学之父Pau1.Ehri1.ich提出“魔法子弹”的
2、概念，伴随杂交瘤技术、单克隆抗体技术、重组蛋白质工程技术等的成熟，辉瑞于2000年推出全球首款上市的ADC药物My1.otarg,后因严重毒副作用陷入撤市风波后整个ADC研发领域不温不火，自2019年以来全球已获批9款ADC药物，整个领域迎来爆发期，至此已历经百年。2.2, 靶抗原、抗体、载药、连接子以及偶联方式是构成ADC的五大要素开发ADC药物具有较高的技术壁垒，需要综合考虑靶抗原、抗体、载药、连接子以及偶联方式多个因素，具体来说:1.2. 1.靶抗原靶抗原为ADC识别肿瘤细胞提供了导航方向，是ADC药物开发首先要考虑的因素，具体来说理想的抗原具有以下几个特征：特异性：靶抗原应仅在或主要在
3、肿瘤细胞中表达，而在正常组织中不表达或表达很少，以降低脱靶毒性，而且靶抗原应为肿瘤细胞表面抗原而非细胞内抗原，以便被ADC所识别。非分泌性：分泌的抗原会结合血液循环中的ADC,这样会减少与病灶部位肿瘤结合的ADC,从而导致对肿瘤靶向性降低并增加安全性问题。可有效内化：ADC药物的抗体识别靶抗原后在受体介导下经细胞本身的内吞作用使ADC-抗原复合物进入肿瘤细胞内部。目前获批的ADC药物的靶抗原通常是癌细胞过表达的特异性蛋白，如针对实体瘤的靶点HER2、TrOP2、Nectin4和EGFR,针对血液瘤的靶点CDI9、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79bo随着肿瘤学和免疫学基础研究的不
4、断深入,ADC靶抗原的选择已逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶标（例如基质和血管系统）。临床前和临床研究的最新证据显示：新生血管系统、内皮下细胞外基质和肿瘤基质的成分可能是ADC药物开发有价值的靶抗原。例如，基质靶向ADC药物有可能通过降低基质驻留细胞产生的生长因子浓度而导致癌细胞死亡。ADC通过靶向癌细胞存活所依赖的血管生成因子和基质因子，可能具有更广泛的功效。而且产生这些因子的细胞的基因组比癌细胞的基因组更为稳定，这可以为降低突变引起的耐药性提供一种有希望的手段。1.2.2. 抗体抗体承担导航及毒素载体功能，对于ADC药物的疗效、药代动力学、药效学特征有重要影响。为了降低免疫原
5、性，抗体来源从早期的鼠源性抗体已经过渡到现在的人源化抗体，从抗体类型来看，由于免疫球蛋白G(IgG)天然结合位点多，对靶抗原亲和力高，血液循环中半衰期较长目前广泛应用于ADC的研发中。IgG有四种亚型(IgG1、IgG2、1.gG3和1.gG4),各亚型的结构和功能差异如下：目前已上市的ADC药物中，除辉瑞的My1.otarg和Besponsa采用IgG4抗体，其余均选择IgG1作为抗体。IgGI和1.gG3相比1.gG2和1.gG4对Fc受体的亲和力更高，表明其可以介导更强的激活抗体依赖的细胞毒性(ADCC)效应及补体依赖的细胞毒性(CDe)效应。1.gG3半衰期短，易被清除，gG2则会形成
6、二聚体诱发聚集导致ADC失效，因而这两种亚型应用较少。1.2. 3.连接子连接子是抗体与载药之间形成共价连接的部分，是靶向药物治疗中的关键元件，连接子的加入不应诱导聚集，并且需要确保可接受的PK特性，避免过早裂解导致载药对正常细胞造成杀伤作用，但又要使ADC进入肿瘤细胞后有效释放。因而，连接子是决定ADC药物临床疗效和毒副作用的关键组分，连接子从性能上可分为可裂解连接子和不可裂解连接子。可裂解型的连接子利用体循环和肿瘤细胞之间的环境差异（如：酸性环境、丰富的蛋白水解酶等）分解并释放载药，可进一步分为化学依赖性连接子（PH敏感性的踪键连接子，使用该连接子代表性药物如My1.otargBespon
7、sa和二硫键连接子）和基于肽键的酶依赖性连接子（溶酶体蛋白酶如组织蛋白酶-B、磷酸酶和焦磷酸酶、-葡萄糖醛酸酶、B-半乳糖甘酶、硫酸酯酶等）。由于血液中存在蛋白酶抑制剂，酶依赖性连接子在体循环中通常是稳定的，当ADC到达病灶后，酶依赖性连接子被肿瘤细胞中过度表达的溶酶体蛋白酶降解，载药被释放并扩散到临近细胞进一步增强对肿瘤的杀伤力，诱发所谓的“旁杀者效应”。因而，这类连接子被广泛使用在已经批准上市的14款ADC药物中，9款使用基于肽键的酶依赖性连接子，代表性药物如维布妥昔单抗，Po1.atuzumabvedotin,戈沙妥珠单抗，T-DXd等。不可裂解连接子是通过细胞内溶酶体切割抗体和连接子的
8、连接，其在血浆中更稳定，因而脱靶毒性更低，但这种切割方式常导致载药上的带电氨基酸保留从而影响其细胞通透性，阻止载药扩散到周围细胞，因而不会产生“旁杀者效应”。常见的不可裂解连接子如硫醵连接子、酰胺类连接子等,代表性药物如：T-DM1,BeIantamabmafodotino1.2.4. 载药载药是ADC内化到肿瘤细胞后发挥细胞毒性的化学分子，通常静脉注射给药只有大约2%的ADC可以到达肿瘤部位，所以一般要求载药的毒性要足够强，IC50值在0.01-0.1nM,还要具有足够的水溶性及血清中的稳定性，具有与抗体共价结合的功能基团，作用靶点位于细胞内等。目前，常用的ADC载药主要包括强效微管蛋白抑制
9、剂、DNA损伤剂和免疫调节剂。早期的ADC设计中使用传统化疗药物，例如：甲氨蝶吟、多柔比星、长春新碱等，研究显示这种ADC并不比它们的传统模式更有效。抗体靶向给药剂量中只有很小一部分能够到达肿瘤组织（2%）,提示需要具有更强细胞毒性的载荷才能达到治疗效果。因此，在后续的ADC研究中引入了毒性更强的化疗药物，例如：AI1.riStatinS（包括MMAEMMAF这类微管蛋白抑制剂）、caIicheamicins（DNA损伤剂）、美登素类化合物（如DM1,DM4）、喜树碱衍生物（如DXd和SN-38)等，这些药物在亚纳摩尔级浓度下就可显示出细胞毒性。除此之外，越来越多的新型载药如To1.I样受体(
10、T1.R)激动剂和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂被引入ADC的设计中，使得ADC的种类越来越丰富。1.2.5. 载药-抗体比(DAR)载药-抗体比例(drug-to-antibodyratio,DAR),是指每个单抗上搭载的载药的平均数量，这与ADC的药理学活性有关，目前获批ADC的DAR范围为2-8。一般来说，体外试验中，高DAR的ADC活性更高，但可能会更快地通过肝脏从血浆中清除。以BrentuximabVedotin为例，在小鼠模型中DAR为8的ADC血浆清除速度比DAR为2的快5倍，毒性虽然增加了但治疗效果反而更差。临床前研究显示：更高的DAR之所以肝脏清除率更快与抗体-连接子复
11、合物的疏水性增加有关，这可以通过引进亲水性结构来避免。对于药物连接子和DAR不影响血浆清除率(如：Sacituzumabgovitecan)的ADC来说，更高的DAR则意味着体内更高的抗肿瘤活性。1.2.6. 偶联方式偶联方式决定了ADC的DAR和均一性，通常分为随机偶联和定点偶联。*随机偶联是指不对抗体本身进行改造，直接利用其表面的赖氨酸残基(一个抗体分子中超过80个)的烷基化或酰化作用或通过还原二硫键(一个抗体分子中超过16个）释放半胱氨酸残基与连接子相连，偶联过程随机进行，偶联位置和载药数目不确定，产生的ADC是DAR不一的混合物。这些混合物稳定性差，易发生聚集，动力学性质不一，导致非治
12、疗性毒副作用，治疗窗窄。*定点偶联技术指的是通过对抗体本身进行改造实现在抗体特定位点连接载药，导致ADC的均一性大为提高，从而降低非治疗性毒副作用，拓宽治疗窗口，成为ADC开发的重要发展方向。总的来说：ADC药物发展至今共经历了三代技术变革，在抗体、载药、连接子等方面均有突破。第一代的ADC药物以GemtuzumabOzogamicin为代表，抗体多采用鼠源或嵌合人源化抗体，连接子不稳定，载药的毒性较低且是随机偶联因而有效性不高，毒副作用较大；第二代的ADC药物以BrentuximabVedotin和ado-trastuzumabemtansine为代表，采用人源化抗体、毒性更高的载药、抗体的
13、靶向性也更好，但随机偶联造成的脱靶毒性仍不可忽视；第三代的ADC药物以fam-trastuzumabderuxtecan为代表，完全人源化的抗体、高毒性载药以及定点偶联技术的使用使得疗效更好，但高毒性载药所带来的可能毒副作用仍存在。2.ADC全球研发现状2.1.ADC交易、融资热度持续上升ADC药物市场空间增长潜力巨大。全球ADC药物市场增长强劲，目前已获批14款ADC药物。根据医药魔方统计，2019年全球销售额为28亿美元，2021年已突破50亿美元。鉴于目前已获批的大多数ADC药物是后线疗法加之一些创新性ADC药物获批不久，市场还在逐渐培育中，预计全球的ADC药物市场将维持高增长率。根据乐
14、普生物招股说明书的披露，预计全球的ADC药物市场2024年及2030年将分别达104亿美元及207亿美元，2019年至2024年的复合年增长率为30.6%,2024年至2030年的复合年增长率为12.0%;中国ADC的市场直至2020年才出现，由于ADC技术的不断突破，研发管线的不断扩容，针对的适应症也不断扩大，中国ADC治疗市场高速增长，预计于2024年及2030年将分别达人民币74亿元及人民币292亿元的规模，2024年至2030年的复合年增长率为25.8%o相比于传统疗法，ADC拥有无可比拟的优势，激发了全球的开发热情。传统的肿瘤疗法如抗体药物和化疗，均有其各自的局限性。抗体药物的安全性
15、和疗效特征受到批次差异、背景信号干扰和副作用等问题的影响，而化疗则表现出高脱靶毒性，由于不能有效区分健康细胞和肿瘤细胞而导致感染、脱发和恶心等风险的增加。相比之下，ADC综合了抗体疗法、化疗和小分子抑制剂疗法的主要优势，具有独特的靶向能力，并显示出了更好的临床试验结果，为肿瘤患者提供了更好的治疗选择，表现出了很大的优势。为了进入该领域，ADC相关的BD交易无论是数量还是金额都直线上升。2020年吉利德以210亿美元的高价收购了ADC公司Immunomedics,创下当年最高交易纪录。盘点2021年我们可以看到第一三共成为最大的赢家，它的两款产品DS-8201和DS-1062均达成了金额超60亿
16、美元的交易。荣昌生物将维迪西妥单抗的海外权益以26亿美元的高价出售给Seagen证明了中国企业的研发实力。2022年2月，强生和礼来分别与ADC公司Mersana和ImmunoGen达成了金额超10亿美元的合作，巨头的入局让该赛道更加火热。截至2022年4月17日，从ADC相关的交易我们可以看至UImmunoGen、Seagen1.egOChemBioSCiences、Synaffix转让的次数最多，证明了它们在ADC领域卓越的研发实力，我国在该领域与国际先进水平尚有较大差距。分析历年ADC产品交易时所处的研发进度我们可以发现：绝大多数产品处于研发早期，临床前占比76.25%,临床I期占比10%,临床1./1.I期占比4.4%,临床II期占比2.5%。盘点过去五年ADC相关的交易我们可以看到：参与ADC交易的中国企业热情非常之高，连续5年成为最大的交易受让方，2021年更是达到了14项之多，而参与交易的这些ADC产品绝大多数针对的适应症
