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1、无症状胆囊结石临床诊治的争议与思考摘要胆囊结石是临床常见病、多发病，可继发胆囊炎、胆管炎、胰腺炎和胆囊癌。很多胆囊结石患者没有胆绞痛等明显临床症状。有些患者的胆囊结石没有发生梗阻、胆囊没有伴发炎症，确实处于无症状时期。但有些患者没有症状源于不自知，误认为胃痛、肠炎等；或源于痛觉不敏感或疾病干扰等，对胆囊结石症状感知不足；另有些患者胆囊形态结构异常，胆囊无功能，没有引起痉挛疼痛表现。明确无症状胆囊结石的概念、诊断和依据病理生理分期分类，有利于制定个性化处理策略。不同时期、不同地区和不同专业医疗机构制定的指南共识，对于无症状胆囊结石的处理存在很多争议,包括定期随访、药物治疗、手术切除或保胆取石等，
2、合理的个性化诊疗需要更加深入的基础研究证据。胆囊结石在世界各地均属多发病，Zhang等1报道胆囊结石患病率随年龄增长而增加，欧洲为5.9%2L9%,亚洲为4%15%,中国为3%11%。胆囊结石可以继发急性胆囊炎、急性梗阻性胆管炎和重症胰腺炎等急腹症，危害患者健康。如果继发胆囊癌，预后很差，会危及患者生命。随着研究的深入和临床实践的经验积累，胆囊结石的诊治越来越规范2,3,4o但目前对无症状胆囊结石的治疗依然存在很大争议，包括观察随访、药物治疗、手术切除或保胆取石的不同处理等3o本文依据胆囊结石形成机制和病理生理进展的研究成果，结合临床诊疗实践，探索无症状胆囊结石的合理诊治策略。1无症状胆囊结石
3、的概念胆囊结石是指胆囊胆汁中出现质硬凝结的石样异物，成分以胆固醇、胆红素及钙质、蛋白等为主。胆囊结石患者如果不发生结石嵌顿或胆汁排空受阻，一般不会有腹痛等症状，导致很多人在体检做肝胆超声时才发现胆囊结石。胆囊结石典型的症状是胆绞痛，多由高脂饮食诱发，胆囊强烈收缩，结石嵌顿在胆囊管，胆汁排出受阻，从而引起胆囊张力增高和胆道痉挛5。胆绞痛的特点是右上腹痉挛性疼痛，向右肩背部放射，持续几分钟到十几分钟，如果梗阻解除，症状即刻缓解；如果梗阻不能解除，腹痛会持续并加重，并继发急性胆囊炎，甚至胆囊壁缺血、坏疽、化脓、穿孔。广义上胆囊结石的症状还包括与结石相关的不典型上腹痛、腹胀、反酸、口苦、早饱等胆源性消
4、化不良症状。这些症状需要除外患者是否患有其他疾病，比如胃肠炎、上消化道溃疡、十二指肠憩室炎、胃肠道痉挛、胃食管反流等。无症状胆囊结石的概念主要是指患者影像学检查有胆囊结石但没有典型的胆绞痛症状或急性胆囊炎的发作。因腹痛的鉴别依赖于患者的自我感觉，受到痛域高低、健康状态、对疾病认知水平和伴发疾病等因素的影响。对于自认为无症状的胆囊结石患者，特别是伴不典型上腹不适者，应深入交流，追问病史，细致查体，并结合辅助检查结果，进行综合性的评估和判定，以确定是否有胆囊结石导致的临床症状。胆囊结石的形成是一个渐进过程，成石与多种风险因素相关,包括遗传因素6、先天疾病、年龄、性别力、体重指数8、饮食规律、生活习
5、惯、缺乏活动4、药物损伤9、脂类代谢10、胆囊形态功能异常、肠道微生物11、肝脏疾病12、部分手术病史13等。胆囊结石的形成机制目前尚未完全阐明清楚，造成了针对性预防措施的匮乏，患者发现结石后即使无症状，也需要引起重视。2无症状胆囊结石的原因分类制定无症状胆囊结石的处理策略，前提是要明确患者全身状态和局部病理生理变化。患者的临床表现和出现症状的时间存在很大个体差异，如果生存时间足够长，出现胆道梗阻导致腹痛和继发病变的概率会越来越高。需要注意临床诊治中部分患者存在无症状的假象，鉴别无症状胆囊结石的原因，有助于选择合理的治疗方法。由于缺乏医学专业知识，患者对胆囊结石症状的认识并不准确。部分患者未经
6、体检或就医，不知道自己有胆囊结石，误把胆绞痛当作其他疾病；部分患者即使知道自己有胆囊结石，仍将腹痛归因于同时伴发的胃溃疡、肠炎，甚至腰椎间盘突出等疾病；还有部分患者的无症状，其实只是急性胆绞痛或胆囊炎发作的缓解期或间歇期；再有部分胆囊结石患者虽有胆绞痛发作，但不严重或不典型，因症状很快缓解而忽略。2.2 无症状源于感知不足每个人对疼痛的敏感程度并不一样，有些人痛觉阈值高,对腹痛不敏感，造成对胆囊结石引发腹痛的忽视。糖尿病、远端胃大部切除和高位瘫痪患者，由于胆囊相关的神经损伤造成感觉迟钝，会对胆囊结石所致胆绞痛不敏感。这种感知不足容易使患者错失最佳治疗时期，在胆总管结石梗阻引起胆管炎、重症胰腺炎
7、或胆囊癌等相关症状时才开始治疗。有些致痛性疾病，比如右侧泌尿系结石、胃十二指肠疾病，比镰刀状细胞型贫血更多见，常常掩盖胆囊结石引发的胆绞痛症状。2.3 无症状源于胆囊形态结构及功能异常有些胆囊结石患者出现胆囊畸形、萎缩、扩张、腔内充满型结石或囊壁磁化，此时胆囊已经丧失了正常形态结构和储存、浓缩、排空胆汁的功能。胆囊收缩功能的弱化或丧失，很少会再诱发胆囊梗阻痉挛效应而出现胆绞痛症状。胆囊形态结构、功能异常与结石进展是一个互相促进的过程，胆囊结石急性或慢性梗阻，会导致胆囊壁组织缺血、细菌感染、继发炎症、纤维增生，造成胆囊形态结构及功能异常。胆囊形态异常，比如葫芦型或管型等非梨型结构，在收缩时会出现
8、胆汁流向紊乱，导致胆汁淤积，胆固醇析出，促进结石形成。形态结构及功能异常的胆囊并不是真正的无症状胆囊,而属于胆囊结石继发病变，癌变风险增加，建议尽早手术切除。2.4 无症状确因无梗阻炎症真正的无症状胆囊结石，应该是胆囊形态、结构、功能保持基本完好，结石没有梗阻，囊壁没有炎症的时期。这种情况有可能会维持相当长的一段时间，但是随着人们寿命的延长，结石造成继发损伤的风险与日俱增，对这些患者如何处理更加合理，学术争议较大14,15,16。对于无症状期胆囊结石的放任并不可取，临床上无症状结石继发胆囊癌变至晚期才发现的病例并不少见。笔者建议对无症状胆囊结石，应当根据患者具体情况进行个体化处理。3无症状胆囊
9、结石的诊断依据依据既往胆囊结石形成和发病机制的基础研究，胆囊结石的病理生理进展过程可以分为4期17：（1）胆囊结石成石期；（2）胆囊结石无症状、无梗阻期；（3）胆囊结石急性炎症期；胆囊结石继发病变期。真正的无症状胆囊结石属于胆囊结石无症状、无梗阻期。此期主要通过影像学检查发现胆囊结石，但患者无明显症状，胆囊管无梗阻，胆囊壁无明显炎症，胆囊收缩功能基本正常，胆囊结石呈静息状态。此期病理生理基础是胆囊形态、结构、功能良好，由于胆汁或胆囊外因素导致了结石的形成；胆囊储存、浓缩和排空胆汁功能保持相对正常。结石没有出现阻塞胆囊管情况，患者没有胆绞痛等症状。胆囊结石还没有造成胆囊壁严重的继发损伤而出现明显
10、的炎症反应。笔者认为无症状胆囊结石的诊断标准包括3个方面：影像学检查发现胆囊结石，同时胆囊大小形态、结构正常,胆囊功能正常；患者无明显胆绞痛症状，无急性胆囊炎发作病史，可能会有上腹不适、腹胀、暧气等消化不良症状;上腹痛患者有明确胆囊结石以外的病因可以解释，并经病因治疗明显缓解或腹痛消失。4无症状胆囊结石的治疗策略目前对无症状胆囊结石的处理争议较大，需要进一步深入地研究和讨论。结合国内外临床诊疗指南和共识，对此期治疗主要包括以下几个观点：传统理念认为患者定期复查、观察即可，有症状出现再处理；（2）有共识给出了溶石、碎石、排石的药物治疗建议18；（3）多个指南和共识指出结石过大、病程过长、伴有糖尿
11、病、老年患者等特殊情况的无症状胆囊结石患者，应手术切除胆囊；（4）鉴于结石恶变的高发风险，越来越多的专家倾向于此期施行胆囊切除手术；（5）有些医师认为此期胆囊具有功能，可行保胆取石手术。4.1 无症状胆囊结石的观察随访既往一般认为无症状的胆囊结石可以先观察，定期随访,这也是我国大部分医学教材的建议，并被临床广泛执行。这样处理的依据是有些胆囊结石患者可能会终生没有症状，也没有出现严重的继发病变，仅在死后解剖才发现。胆囊结石如果没有症状，可以定期观察随访，目前依然没有公认的有效药物可以将之彻底清除。在随访中如果患者出现明确的胆囊结石相关症状，需要及时手术切除治疗。有症状胆囊结石往往伴有胆囊炎、功能
12、障碍，癌变风险高，切除病变胆囊是公认合理、有效的治疗方法。4.2 无症状胆囊结石的药物治疗既往胆囊结石药物治疗主要集中在胆囊结石的溶解或排出，特别是无症状胆囊结石无需药物对症治疗。口服熊去氧胆酸等胆汁酸溶石药物治疗并不理想,有效率仅20%左右，且用药时间长，5年复发率高达50%。以利胆为主的中药排石疗法存在很大风险，排石过程中如果胆囊结石嵌顿在胆囊管或排入胆总管会引起胆管和胰管出口梗阻，导致急性梗阻性化脓性胆管炎和急性重症胰腺炎。甲基叔丁酸灌注可以溶解胆固醇结石，但经皮穿刺注入胆囊是一种侵入操作，且存在溢入胆总管、肝脏和肠道风险，目前多为实验研究。笔者认为胆囊结石药物治疗应控制在胆固醇结石、细
13、小泥沙结石、排石无风险的小范围内进行学术研究。对于结石高风险人群和成石期患者的药物预防是未来药物治疗研究的方向。4.3 特殊类型无症状胆囊结石建议手术切除治疗有些无症状胆囊结石患者如果出现严重继发病变的风险大大增加，胆囊切除是有积极意义的。伴有胆囊管扩张、远端胆管狭窄或乳头旁十二指肠憩室患者，胆囊结石被排入肝外胆管往往继发急性梗阻性化脓性胆管炎和急性重症胰腺炎，死亡率很高。结石体积过大、患病时间过长、合并息肉、炎症、壁厚、钙化、腺肌增生的胆囊结石患者有更高的胆囊癌发病风险。老年人、合并糖尿病和免疫功能低下的胆囊结石患者，伴发胆道感染更难以控制，急诊手术治疗有更高的并发症发生率和死亡率。既往专家
14、学者从多个方面进行了大量研究，对无症状胆囊结石伴高危风险者建议行胆囊切除治疗。近年来，有关无症状胆囊结石高危风险的研究不断涌现18,总结以下这些情况推荐手术治疗：(1)胆囊结石最大径超过3cm；(2)影像学检查瓷化胆囊；(3)糖尿病者；(4)结石合并胆囊息肉样病变；有胆管癌家族史者；胆囊萎缩、胆囊扩张或胆囊壁明显增厚，特别是局部增厚；胆囊畸形；结石嵌顿于胆囊颈部；年龄大于50岁，病程大于5年的女性患者;(10)免疫功能低下或伴免疫缺陷疾病的患者;(11)伴发胆管远端附近十二指肠憩室或胆胰管合流异常患者；(12)胆囊功能检查显示胆囊功能严重障碍或无功能者；(13)老年人，特别是心肺功能障碍者等。
15、对这些患者的处理，反映了现代医学理念的发展趋势，是在诊疗规范化的基础上，更加关注个性化和精准化。4.4 胆囊结石有无症状均是手术切除指征中华医学会外科学分会胆道外科学组和中国医师协会外科医师分会胆道外科医师委员会2021版中国胆囊良性疾病外科治疗的专家共识指出，胆囊切除术是胆囊良性疾病的唯一治愈性手段，无论胆囊结石有无症状16。共识指出，胆囊黏膜受结石及炎症的长期反复刺激，会出现上皮细胞“化生异型增生癌变I的进程。胆囊癌早期多无明显症状，多数患者就诊时处于进展期，仅10%30%的患者可获得根治手术机会，5年总体生存率仅有5%左右。既往研究报道，胆囊结石患者胆囊癌发病率增加至少6倍，特别是老年胆
16、囊结石患者癌变风险更高19。另有研究报道，胆囊结石患者随访过程中，6.6%25.8%的患者继发胆道并发症，2.4%8%的患者继发胆囊癌20。关于“降低胆囊癌发病率对无症状胆囊结石行胆囊切除治疗”的观点引起了广泛学术讨论，包括切除手术时机、风险预后评估和手术方式方法选择等问题16。当前我国无症状胆囊结石的外科治疗，可能仍需结合当地医疗资源及患者意愿综合考虑。手术数量的过快增长势必增大医疗机构的压力。部分无症状结石患者，基于情感难以割舍胆囊，或基于恐惧害怕手术，对于不接受手术的患者建议定期密切随访，如出现临床症状、继发病变和癌变高危因素等情况，要及时实施胆囊切除。4.5 无症状胆囊结石行保胆取石的争议对于胆囊形态结构、功能异常的无症状胆囊结石患者应行胆囊切除手术治疗，业内基本可以达成共识。对于胆囊功能良好的无症状胆囊结石是否可行保胆取石，存
