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1、PD-I与PD-1.1.的区别1893年，美国纽约骨科医生Wi1.IiamCOIey意外发现术后化脓性链球菌感染竟使肉瘤患者的肿瘤神奇她消退了，于是他开始不断探究其发生的原理，从此揭开了肿瘤免疫治疗的序幕，而WiI1.ian1.COIey医生也被后人尊称为“肿瘤免疫疗法之父”。经过了百年多的发展，免疫治疗已成为肿瘤患者最重要的治疗方式之一，市面上也有十余款不同的免疫治疗药物“争奇斗艳”。在免疫治疗时代，我们应该更加了解免疫治疗，知己知彼方能百战不殆。为此，我们从免疫治疗中选取了最常见、适用范围最广、应用最成熟的PDT/PD-1.1单抗进行介绍，以小见大来整体了解一下免疫治疗。一、什么是PDT和
2、PD-1.1?我们人体具有一套完整的自我防护系统称为免疫系统，它可以帮助我们抵御外来病原体的入侵，也会在我们自身的细胞出现问题时及时发现并将其清理，对于癌细胞也同样如此。也就是说，我们机体是具备自我消杀肿瘤的能力的。那为什么肿瘤还会在体内肆意生长呢？是免疫系统的杀灭能力不足吗？免疫细胞的任务一衰老细胞免疫细16色细胞显然不是，我们的免疫细胞T细胞是完全有实力消灭肿瘤细胞的，但肿瘤细胞实在是太狡猾了，它不仅会隐藏自己，让可以清除它的T细胞很难发现它，还会让T细胞停止脚步不要再追击它。因此，想要让我们自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞就有不同的思路可选，一是让T细胞重新找出肿瘤细胞（CAR-T疗法）；二
3、是让T细胞不受阻碍全力追击肿瘤细胞（免疫检查点抑制剂）。免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，可以认为是免疫细胞的刹车系统。当我们系统激活后，免疫细胞开始执行消杀任务，但为了让它们的活化水平保持在正常范围，让车不要开得太快造成不必要的伤亡，就需要不时踩一下刹车来控制一下。但肿瘤细胞恰好利用了免疫检查点，让免疫细胞彻底刹车，不再前行。为了让车（免疫细胞）重新出发，就要抑制免疫检查点的“刹车”行为。PD-1（抗程序性死亡蛋白1）和CT1.A-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）等就是我们目前已经发现的免疫检查点。而在肿瘤细胞中也存在一些蛋白可以与免疫检查点蛋白结合，而两者结
4、合的结果就是导致T细胞刹车（失去攻击癌细胞的能力）,而在癌细胞上与T细胞上的PD7结合的正是PD-1.1（程序性死亡受体-配体1）o因此，想要阻止PDT与PD-1.1.结合就有了两种方法，一是阻止PD-1,二是阻止PD-1.1,这就是我们目前在肿瘤免疫治疗中使用最广的PD-1抑制剂和PD-1.1抑制剂。二、PD-1/PD-1.1抑制剂的疗效如何？以肺癌治疗为例，在“后化疗时代”我国患者共经历了两次治疗的分水岭，第一次是2005年国内上市了首款靶向肿瘤治疗药物易瑞沙，使肿瘤的治疗出现巨变；第二次自然就是2018年起免疫抑制剂在国内的获批，而这次改变直接让肺癌的5年生存率提升了6倍（化疗时期的历史
5、数据：5年生存率大约为5%；免疫治疗单药的一线数据：根据目前研究5年生存率约为30%）o以研究帕博利珠单抗单抗的KEYNOTE-024研究为例，305位PD-1.1.高表达(TPS50%)且EGFR/A1.K基因突变阴性的转移性非小细胞肺癌(NSC1.C)患者按1:1分为帕博利珠单抗单药治疗组(200mgQ3W)及化疗组。结果显示，帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍(31.9%对16.3%),中位OS分别为26.3(28.3-40.4)个月对13.4(9.4-18.3)个月,HRO.62(95%C1.,0.48-0.81)oBcrwKN024ESMO2020Overa1.1.Survi
6、va1.aTime,monthsNo.MrMPmtM0*tb1S412110689TBMS?MSI20Cbemotf1M10BO14844M3326M1330,ITTPOPuiotion.3fffectvCfOtsovtrratefromCMmotMrapyton-PD1.)1therapy0(99ptn!sfitota1.croMdovertontPD41.1therapy3p6ertsCrOtMovrBopftroknmtdungtheWWp*ntsreceivedSuOmquMO-HHIJ1therapyoutsideVcrossovcPM*MnyMvtrecwd1WtoeQUCMn-F
7、CHU1(ery)DMcutoffJge1.2020KEYNOTE-024OS数据可以看到，即使是在化疗技术明显提升的今天，免疫治疗相比于化疗的5年生存率依旧是翻倍提升的，可见免疫治疗惊人的治疗效果。此夕卜，例如KEYNOTE系列、IMpower系列和CheCkMate系列等的多项研究都分别证实了免疫治疗与化疗联合、双免疫联合、免疫联合抗血管等不同的联合治疗方式也都能取得良好的治疗效果，并且可以用于一线、二线、辅助治疗、新辅助治疗等不同时期。在恶性黑色素瘤的治疗中免疫治疗的效果则更为突出，新英格兰医学杂志上公布的一项双免疫联合（PDT抑制剂联合CT1.A-4抑制剂）可将恶性黑色素瘤的5年生存率
8、由15%提升至50%以上。Nivo1.umabp1.usIpi1.imumab-Nivo1.umab.Ipi1.imumjbAOvera1.1.Survfva1.No.atRiskNfvc1.umabp1.usipi1.imumab31429226S2422722221020119919318718117917216916416315915715515092140Nrvo1.umab31629226624523121420119118117517116415815014514214113913713513078140Ip1.imumab31S28S253227203181163148BS128
9、113107100第949187弘81777336120双免疫联合、PD-1单药与CT1.A-4单药治疗恶性黑色素瘤患者5年生存率三、PD-1/PD-1.1的适应证根据PD7/PD-1.1抗肿瘤作用原理，抗肿瘤疗效具有广谱性，因此适应证是比较广泛的，临床上也可以看到很多种肿瘤可以从中获益。除了上文中提到的非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤的患者，还有非常多的患者有机会接受免疫治疗。目前PD-1/PD-1.1抑制剂已批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、食管癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、Merke1.细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MS1.-H
10、）的实体瘤。此外，在结直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中，临床研究也显示出了鼓舞人心的疗效。因此，目前很多的临床研究都在不断扩充其适应证。当然，即使是适应证相符也并非全部都适用于免疫治疗，在进行免疫治疗前还需考虑PD-1.1表达等可影响免疫预后的生物标志物，再进行一个综合的评判后才能决定是否可以使用免疫治疗。四、PD-1抑制剂与PD-1.1抑制剂的临床区别由于PD7与PD-1.1.产品的作用原理基本相同，所以二者理论上在临床应用中的疗效与安全性也应该是相同的。在研究中由于缺乏头对头的比较研究，我们能根据各研究数据汇
11、总进行一个简单分析来评价两者的区别。从研究结果来看：PDT单抗在总生存和无疾病进展方面要略优于PD-1.1,两者在安全性方面没有明显区别。简单来说，PD-1抑制剂与PD-1.1抑制剂没有太大区别。五、影响PD-1/PD-1.1抑制剂疗效差异的因素1、PD-1.1表达水平研究表明肿瘤细胞和肿瘤微环境中PD-1.1的表达水平与PD-1/PD-1.1抑制剂的疗效有关。一项大型I1.1.期临床试验（KEYNOTE-042）结果显示，PD-1抑制剂帕博利珠单克隆抗体对于PD-1.1阳性细胞比例250%、220%甚至21%的晚期或转移性NSC1.C患者均有良好疗效，总生存期均较化学治疗组延长（HR分别=0
12、.69、0.77、0.81,95%C1.分别为0.560.85、0.640.92、0.71-0.93,P均0.01）。同时，也有研究者对此结论持有异议。He1.Imann等将PD-1抑制剂和CT1.A-4抑制剂联合用于伴高肿瘤突变负荷（TMB）的IV期或复发NSC1.C患者，发现PD-1.1.阳性细胞比例1%和21%的患者的1年无进展生存率差异无统计学意义。不同研究结果存在差异考虑可能有以下几个方面原因：不同研究对免疫组织化学染色阳性的定义不同。染色强度、染色部位（细胞膜染色或细胞质染色）、背景细胞（单纯针对肿瘤细胞染色或包含肿瘤微环境中的非肿瘤细胞染色）等都会影响PD-1.1.阳性表达的细胞
13、比例，从而影响PD-1.1阳性与治疗获益的相关性。免疫组织化学染色中检测PD-1.1表达的各种抗体敏感性有差异，可能影响研究结果。PD-1.1的表达受信号通路、转录因子、表观遗传因素多种机制调控，通过靶向调节PD-1.1的表达，可能会改善PD-1/PD-1.1抑制剂的疗效。PD-1.1的表达具有异质性,肿瘤多发转移患者的不同器官、同一器官的不同癌灶、同一肿瘤的不同部位都可能存在PD-1.1表达异质性，因此，在1个时间点获取的部分肿瘤组织并不能全面反映患者PD-1.1的表达水平。PD7/PD-1.1通路只是肿瘤免疫逃避机制的一部分，肿瘤细胞尚可通过其他机制抵抗免疫系统的杀伤。患者接受PD7抑制剂
14、治疗后，肿瘤会上调其他免疫检查点如T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3(TIM-3)以代偿PD7信号通路的阻断，产生耐药性。这也解释了为何对PD-1.1.阳性的患者使用单一PD7/PD-1.1抑制剂未必有效，而联合不同的免疫治疗可以增加临床获益。2、T淋巴细胞活化的肿瘤微环境肿瘤浸润淋巴细胞(T1.1.)指浸润在肿瘤组织中的单个核免疫细胞。由T1.1.介导的抗肿瘤免疫会驱使肿瘤细胞上调自身和肿瘤微环境中PD-1/PD-1.1的表达，抑制免疫反应，这一过程被称为肿瘤的适应性免疫抵抗。研究发现，黑色素瘤细胞中PD-1.1的表达水平与肿瘤微环境中CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞的浸润程度有关，在PD
15、-1.1阳性的黑色素瘤标本中可以检测到Y干扰素的表达，而在PD-1.1阴性标本中则检测不到该表达，提示TI1.及其分泌的炎症因子能诱导PD-1.1的表达。因此，若治疗前肿瘤微环境中有较多淋巴细胞浸润或免疫应答相关的炎症因子表达，则可上调PD-1/PD-1.1的表达，使患者对PD-1/PD-1.1抑制剂的敏感性增强。Dong等发现EGFR基因突变的NSC1.C患者肿瘤微环境中缺乏CD8+TI1.,相关基因CD8A表达下调，免疫反应被抑制，对PD7抑制剂治疗反应不如EGFR野生型患者。上述研究提示，通过调节TI1.的密度或相关基因的表达可能有助于改善患者对PD-1抑制剂的敏感性。Mariathasan等发现部分转移性尿路上皮癌患者中存在TGF-B信号通路的激活并缺乏TI1.,此类患者对PD-1/PD-1.1抑制剂治疗反应不佳，其研究中的动物实验表明，同时应用TGF-B阻滞剂和PD-1/PD-1.1抑制剂能显著增加瘤灶中浸润的CD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD4+辅助T淋巴细胞，激活抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤消退。目前的研究多采用免疫组织化学染色CD3、CD4和CD8阳性细胞数来评估TI1.的密度，但未区分T1.1.的亚群或表型，即未区分浸泗
