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1、中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）铜绿彳炭单月包菌（Pseudomonasaeruginosa,P.aeruginosa,PA）是临床常见的革兰阴性杆菌，在自然界广泛分布，可在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，具有易定植、易变异和多耐药的特点。PA下呼吸道感染的种类主要包括肺炎、支气管扩张症（简称支扩）合并感染和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重，由多重耐药PA（mu1.tidrugresistantPaeruginosa,MDR-PA）引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难。中华医学会呼吸病学分会感染学组于2014年发表了“铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专
2、家共识”，对规范PA下呼吸道感染的诊断和治疗发挥了积极作用。近年来，PA的流行病学、耐药情况不断发生变化，相关临床研究不断深入，新型抗菌药物研发上市，需要重新认识PA下呼吸道感染。感染学组组织以呼吸与危重症医学为主的多学科专家对2014版共识加以修订，在病原检测、诊断、抗菌药物、耐药菌治疗策略、综合治疗以及感染预防控制方面进行了较大的更新,以期更好她指导临床实践。一、PA的微生物学特点假单胞菌属为需氧革兰阴性杆菌，与不动杆菌属、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱伯克霍尔德菌等同属不发酵糖革兰阴性杆菌，是常见的条件致病菌，尤其是医院感染的主要病原菌之一。PA是假单胞菌属的代表菌株，占所有假单胞菌属
3、感染的70%以上。PA呈球杆状或长丝状，宽约0.51.0m,长约153.0m,一端有单鞭毛，无芽施，无荚膜，成双或短链排列，能产生绿脓素和荧光素等多种色素，专性需氧。影响PA致病性的决定因素是细菌分泌的外毒素、形成的生物被膜以及相关的群体感应(quorumsensing,QS)系统。PA是临床上可形成生物被膜而致顽固性耐药的典型菌种之一，其生物被膜由细菌和细菌自身分泌的胞外复合物组成,生物被膜基质既可以作为结构支架，又可以作为生物被膜中细菌的保护性屏障。胞外多糖是构成生物被膜基质各种成分中最重要的部分，包括Psi、Pe1.和藻酸盐3种类型，在生物被膜的结构维持和抗菌药物抗性中起着重要作用。QS
4、系统主要由QS信号分子、信号合酶以及信号受体或调节蛋白组成，包括1.aS1./R、Rh1.1.R.PQS和IQS系统，它们相互关联并高度集成，每个系统都具有自动调节功能，同时还能调节其他系统的活动；QS系统启动后各子系统基因经过复杂的级联机制可调控PA产生对抗菌药物的耐药、形成生物被膜及产生毒力因子。PA还可分泌致病因子与宿主体内的特定位点相结合而具有强致病性。其中，I1.1.型分泌系统(T3SS)是主要的致病因子，PA可通过T3SS系统将毒力蛋白直接注入到宿主细胞中，干扰宿主细胞的信号传导并改变其功能，创造有利于细菌生存和扩散的环境。二、流行病学(一)疾病流行病学PA的分离率近年来有下降趋势
5、，但仍然是院内下呼吸道感染的重要病原体。我国医院获得性肺炎(hospita1.acquiredpneumonia,HAP)病原谱中，PA占16.9%22.0%,居第2位，其中二级医院PA比例略低于三级医院，在265岁的患者中，PA比例更高。中国院内感染的抗菌药物耐药监冽J(Chineseantimicrobia1.resistancesurveiIIanceofnosocomiaIinfections,CARES)20072016年的10年HAP监测结果显示，PA是仅次于鲍曼不动杆菌的第2位致病菌(20.1%)oHAP中MDR-PA比例较高，碳青霉烯类耐药PA(carbapenemresist
6、antPseudomonasaeruginosa,CRPA)的比例为36.6%44.8%,呼吸机相关性肺炎(Venti1.atOrassociatedpneumonia,VAP)患者的MDR-PA更高。美国疾病预防控制中心(CDC)的全国医院感染研究数据显示，2017年MDR-PA导致32600例医院内感染，2700例患者死亡，感染人数呈下降趋势。PA导致的社区获得性肺炎(communityacquiredpneumonia,CAP)相对较少见。在美国CAP中PA的分离率仅为0.9%1.9%,中国的流行病学调查结果类似(1.0%),但在需要入住重症监护病房(ICU)的重症CAP中PA的比例可以
7、高达1.8%8.3%;在既往感染过PA、罹患支扩、极重度慢阻肺或气管切开患者中PA导致的CAP高达67.0%。PA是与CAP病死率有关的独立危险因素。结构性肺病如支扩、慢阻肺、肺囊性纤维化(cysticfibrosis,CF)患者是PA定植或感染的高危人群。PA是成人支扩患者感染最主要的病原菌之一，也是支扩患者频繁急性加重、住院次数增加和生活质量下降的独立危险因素。研究显示在病原学检查阳性且有临床意义的住院支扩患者中，70.6%检出了PAo3.0%200%的稳定期慢阻肺患者下呼吸道痰标本和经支气管镜吸引标本PA培养阳性，而且定植的频率随着气流受限的加重而增加。多项研究显示采用合格痰作为标本，慢
8、阻肺急性加重期PA分离率约为13.0%35.0%;肺功能越差，PA分离率越高；采用经支气管镜保护性毛刷采集的标本，即使避免了呼吸道污染仍有3.0%10.0%慢阻肺急性加重患者下呼吸道标本中分离到PAo(二)病原菌相关流行病学中国细菌耐药监测网(ChinasurveiI1.anceforbacteriaIresistance,CHINET)资料显示,2021年综合性教学医院PA的分离率占所有分离菌的第4位，呼吸道标本分离菌的第3位。近5年来PA的分离率占革兰阴性菌第34位(10.6%13.3%)o20142019年全国细菌耐药监测网(Chinaantimicrobia1.resistancesu
9、rveiI1.ancesystem,CARSS)涵盖全国1400多家医院的数据显示，PA占据革兰阴性菌的第3位(8.5%91%),其中支气管肺泡灌洗液(bronchoa1.veo1.arIavagef1.uid,BA1.F)标本分离菌中PA占第1位(19.1%),但其构成有下降趋势。PA的耐药性问题值得关注，特别是CRPA,仍然是当前临床抗感染治疗的难题。CHINET数据显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率在20052021年呈平稳下降趋势。近5年数据显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率波动于18.9%30.7%;对多黏菌素B的耐药率较低(05%1.2%),对哌拉西林/他喳巴坦、头抱哌酮/
10、舒巴坦、庆大霉素、环丙沙星、头抱他咤、头抱毗脑和哌拉西林的耐药率20.0%o2014一2019年CARSS数据显示PA对各种抗菌药物的耐药率均25.0%,并呈现小幅下降趋势。BA1.F标本中PA的耐药率总体亦呈下降趋势。已有研究报道，新型酶抑制剂复合制剂头施洛扎/他喳巴坦对86.0%95.0%临床PA菌株敏感，并对60.0%80.0%耐头施他唉和耐美罗培南PA菌株仍然敏感；头施他唉/阿维巴坦对84.0%97.0%临床PA菌株敏感。(三)耐药机制PA的耐药机制复杂，而且与其致病性相关。如果仅以PA体外药敏试验结果作为选择临床用药的依据，仍可能导致治疗失败。因此，掌握PA的耐药机制，对于临床的精准
11、抗感染治疗具有指导意义。1 .耐药表现形式：大多表现为MDR-PA,少部分菌株表现为广泛耐药PA(extensiveIydrug-resistantPA,XDR-PA)或全耐药PA(pandrug-resistantPA,PDR-PA)oCRPA是指对亚胺培南、美罗培南或多利培南任何一种碳青霉烯类耐药的PA。2020年美国感染性疾病学会(IDSA)抗菌药物耐药革兰阴性菌感染治疗指南重新定义“难治”耐药性PA(diffiCuIt-to-treatresistancePA,DTR-PA),即对以下所有药物不敏感的PA：哌拉西林/他哇巴坦、头抱他唉、头能毗脑、氮曲南、美罗培南、亚胺培南、环丙沙星和左
12、氧氟沙星。该定义更贴近临床治疗角度。2 .耐药机制类型：分为天然耐药、获得性耐药和适应性耐药3种，前两者可从药敏试验发现，后者与体内耐药有关。(1)天然耐药和获得性耐药的常见机制：外膜通透性降低，并与外膜上的主动外排系统协同发挥作用。最典型的是D2通道缺失导致亚胺培南耐药。主动外排系统过度表达：与细菌耐药相关的外排系统有4个，分别是MeXAB-0PrM、MexCD-OprMexEF-OprN和MexXY-OprM,主要介导B-内酰胺类、氟喳诺酮类和(或)氮基糖甘类耐药，形成MDR。产生灭活酶：最常产生的B-内酰胺酶是AnIPC酶，介导对青霉素类和头抱菌素类耐药；部分菌株产金属酶(如IMP和VI
13、M型），介导对碳青霉烯类耐药。其他新耐药机制：例如ftsK（细胞分化相关基因）突变在PA对环丙沙星和B-内酰胺类耐药中起一定的作用。PA的部分天然耐药机制需在一定外在因素（如抗菌药物选择性压力）作用下才会表达。例如几乎所有PA都存在主动外排系统，但外排系统是否表达（出现体外药敏试验的MDR）,很大程度取决于所使用的抗菌药物的品种和时限。目前，基于宏基因组二代测序（metagenomicnextgenerationsequencing,mNGS）在临床标本上测得的主动外排系统基因并不能反映真实的细菌耐药表型，临床不宜以此作为选择抗菌药物的依据。（2）适应性耐药机制：指由于响应环境刺激而导致基因和
14、（或）蛋白质表达的瞬时改变而增加了细菌抵抗抗菌药物攻击的能力，当去除刺激因素时适应性耐药是可逆的。此现象常规药敏试验和耐药基因检测都难以发现，但经常造成临床治疗困难。最典型的机制是生物被膜形成和细菌持留，多见于结构性肺病合并慢性感染患者。适应性耐药的激发因素很多，包括抗菌药物、杀虫剂、PH改变等，给临床带来最直接的影响是抗菌药物的体外药敏试验和临床疗效不一致，这也是适应性耐药机制的重要特征，即去除诱因后，细菌便会恢复为野生型（即抗菌药物敏感菌），从而表现出使用“敏感”的抗菌药物治疗难以清除细菌的临床特征。针对适应性耐药PA引发的感染，目前更多的是依赖对患者疾病基础、细菌体外药敏和初始针对性治疗
15、结果的综合判断。在应用抗PA抗菌药物基础上，可以加用阻止或破坏生物被膜形成的药物，如阿奇霉素；针对持留性感染，目前尚无针对性药物，但已在体外筛选出一些分子化合物。部分氟哇诺酮类药物既具有抗PA活性又具有抑制生物被膜形成的作用。（四）耐药基因与体外药敏一致性的相关问题PA耐药性检测的常规方法为药敏试验，是指导用药的直接依据。缺点是耗时较长，许多生长慢或不容易培养的细菌不能进行药敏试验。近年来随着基因检测技术的进步，通过耐药基因检测评估病原体耐药性的快速抗菌药物敏感性试验迅速发展，包括PCR技术、基因芯片法及mNGS技术等。尤其是mNGS技术，既可以快速检测出临床标本中的多种病原菌，又能明确耐药基
16、因存在的种类和相对数量。但如前所述，PA存在多种耐药基因，其不表达则不会形成耐药。此外，对于下呼吸道标本，尤其是痰液和BA1.F,检测出的病原体可能仅是定植或污染，而耐药基因未必是位于致病菌上；目前的技术仅能检测已知基因序列的耐药基因，无法获得未知序列的基因导致的耐药情况，对推断药物敏感性仍然存在缺陷。因此，对耐药基因检测结果的解释务必谨慎，以免误导临床用药。三、诊断PA既可引起急性下呼吸道感染，也可引起慢性下呼吸道感染。PA慢性感染高危人群1年内从下呼吸道标本中分离出PA22次（至少间隔3个月），并有感染相应的临床表现，则认为存在PA慢性下呼吸道感染。（一）急性下呼吸道感染1.高危因素：（1）PA急性下呼吸道感染高危因素：既往有下呼吸道PA分离史；结构性肺疾病，如支扩、CF、弥漫性泛细支气管炎、慢阻肺尤其是FEV1.占预计值30%;基础疾病或免疫缺陷，如恶性肿瘤、营养不良、外周血中性粒细胞1.
