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1、人工肝治疗的抗凝剂应用进展及选择策略摘票：凝血功能异常是肝衰竭的特征之一，患者体内的凝血功能趋于不稳定且脆弱的“再平衡”状态，易受内外因素影响而被打破。人工肝治疗肝衰竭时常需要使用抗凝剂，这可能打破“再平衡”，导致出血事件发生。本文综述了肝衰竭的凝血状态评估方法、可用抗凝剂的特点及其在人工肝治疗中的应用进展，并结合四川大学华西医院的选用经验，探讨人工肝治疗的抗凝管理与选择策略。人工肝治疗是肝衰竭的重要治疗手段之一，其体外循环装置可能激活凝血反应，导致血液丢失，诱发血栓栓塞性疾病和炎症反应，降低生物相容性，甚至致使治疗被迫中断。这些不良事件不仅影响治疗的有效性和安全性，还会增加医疗难度与费用。因
2、此，人工肝治疗常需要使用抗凝剂。然而，肝衰竭患者本身已经存在明显异常的凝血功能，临床实践中如何实施有效且安全的抗凝管理，特别是如何选择抗凝剂仍充满挑战。本文对人工肝治疗可用抗凝剂的特点及其应用进展、肝衰竭的凝血状态评估方法进行综述，并结合华西医院的选用经验，探讨人工肝治疗的抗凝管理与选择策略。1人工肝治疗可用的抗凝剂及其应用进展理想的抗凝剂应具备以下特点：抗凝作用强，生物相容性好，方案成熟可行；抗凝作用局限于体外循环，不影响血小板功能和体内正常出、凝血机制，出血风险小；半衰期短，能被迅速代谢而失活，代谢物无害，有拮抗剂；监测简便，可在床旁进行；价格低廉，易于获取。如表1所示，现阶段人工肝治疗可
3、用的抗凝剂均不完全具备理想抗凝剂的特点。因此，人工肝治疗的抗凝剂选择仍充满挑战。目前，国内各医疗机构主要使用普通肝素钠抗凝，部分单位使用枸粽酸钠或阿加曲班抗凝，特殊状态下还使用无抗凝方案。表1人工肝治疗可用的抗凝剂及其特点Tab1.e1Avai1.ab1.eanticoagu1.antsandtheircharacteristicsforartificia1.1.iversupportsystemtherapy抗凝剂抗凝机制拮抗剂半衰期上要代谢部位绝对禁忌证相对禁忌证监测增加出血风险普通肝素与AT-I结合，抑制凝血因子Xa、1.1.a、1.Xa、X1.a、Xna等；抑制血小板的黏附聚集；抗凝活
4、性比XaIIa=I：1鱼精蛋白：中和100%13h网状内皮系统过敏、InT、活动性出血.高危出血风险严重肝功能障碍、AT-In活性V50%抗Xa、APT、C+低分子肝素与AT-In结合，抑制Xa、a；抑制血小板的黏附聚集；抗凝活性比Xa：I1.a=2：14：1鱼精蛋白：中和50%60%36h肾过敏、InT、活动性出血严重肝功能障碍、at-m活件50%、肌酣清除率15-20m1./min抗Xa+磺达肝索与AT-I1.结合,抑制Xa;抗凝活性比Xa：IIa=1：0Wa;新鲜血浆（可能有效）1721h肾过敏、活动性出血、肌肝清除率20m1.nin肌肝清除率2050myin抗Xa+阿加曲班高选择性凝血
5、酶抑制剂,抑制IIaPCC;新鲜血浆（可能有效）45-50min肝过敏、活动性出血、高危出血风险、脑梗塞严重肝功能障碍APTT、AcT+秦莫司他必:氨酸蛋白的抑制剂,抑制Ha、VIIa、Xu、XQa等PCC；新鲜血浆（可能有效）810min段酸酯的（血液）、肝过敏、活动性出血高钾血症抗Xa、APTT、ACT+枸椽酸钠螯合离子钙离子钙5min线粒体:肝（主要）、肾、肌、脑等无严重肝功能障碍、严重低氧血症和/或组织灌注不足,代谢性碱中毒/高钠血症离子钙无风除无抗凝剂生理盐水冲洗肾无高危/极高危血栓形成风险、容量负荷过重者无风险注：半哀期基于正常人体；Vr-In.抗凝血醐F1Ih,币组人凝血囚rm；
6、PCC,凝血辘原发合物;IIIT,川素相关性血小板减少症；APT,活化部分凝血活的时间HCT.活化凝血时间.1.1 肝素类药物抗凝普通肝素抗凝作用强、半衰期较短、有拮抗剂。适用于无肝素类药物过敏、无HIT、非活动性出血及无高危出血风险患者抗凝。目前普通肝素抗凝的给药剂量与应用方式仍基于临床经验，尚无标准化方案。北京佑安院根据肝病患者的PTA与血小板水平制定了双重血浆分子吸附系统(doub1.ep1.asmamo1.ecu1.arabsorbsystem,DPMAS)人工肝治疗的普通肝素抗凝方案。该方案主要适合于PTA30%且血小板W325X109/1.的患者，和PTA20%30%且血小板125
7、109/1.-325109/1.的患者；若用于PTA40%且血小板325X109/1.的患者，抗凝可能不足，可结合患者BMI、血红蛋白与血小板水平等增加普通肝素剂量；若用于PTAW40%且血小板V325X109/1.的患者，抗凝可能过量，可结合患者凝血系统功能减少普通肝素剂量。其他肝素类药物也有其自身特点。低分子肝素可用于高危出血风险患者，其抗凝有效性与普通肝素相仿，但更安全。磺达肝素不仅可用于高危出血风险患者，还因对血小板无作用，可用于HIT。尽管磺达肝素在人工肝治疗中的应用未见报道，但其相较于低分子肝素和普通肝素的优势，将来可能成为人工肝治疗的抗凝选择之一。1.2 枸檬酸钠抗凝局部枸檬酸抗
8、凝(regionaIcitrateanticoag-uIation,RCA)是连续性肾脏替代治疗(CRRT)的首选抗凝方案。RCA仅在体外循环抗凝，不影响体内出凝血功能和血小板功能，特别适用于活动性出血和高危出血风险患者。枸檬酸盐通过线粒体三较酸循环代谢，主要代谢部位为肝脏。肝衰竭患者应用RCA可能导致代谢并发症，主要为枸檬酸蓄积及其导致的低离子钙血症与酸碱代谢紊乱。因此，通常将严重肝功能障碍列为RCA的相对禁忌证。既往认为肝衰竭并发急性肾损伤应用RCA-CRRT治疗时发生枸檬酸蓄积的比例很高，但前瞻性观察性研究及Meta分析均认为枸檬酸蓄积的发生率较低(约为12%,95%CI:3%22%)；
9、与非肝衰竭患者相比，RCA-CRRT治疗的肝衰竭患者其PH与枸椽酸水平并未显著改变。在内含CRRT技术的分子吸附再循环系统和成分血浆分离吸附模式人工肝治疗的肝衰竭中应用RCA也有类似的结果。因此，肝衰竭患者仍具有较强的枸粽酸代谢能力，在接受CRRT及内含CRRT技术的人工肝模式治疗时应用RCA是安全、有效的。华西医院在不含CRRT技术的DPMAS序贯血浆置换(P1.aSn1.aexchange,PE)模式人工肝治疗肝衰竭的研究中发现，与普通肝素抗凝相比，尽管RCA导致了更显著的一过性的总钙和离子钙水平、阴离子间隙水平及枸檬酸蓄积程度等的改变，但两组患者上述指标的净变化与酸碱状态改变趋势并无区别
10、，RCA的有效性也与普通肝素抗凝相似。因此，肝衰竭患者行DPMAS序贯PE治疗时采用RCA是有效和相对安全的。RCA可作为人工肝治疗肝衰竭时的抗凝新策略。华西医院随后的研究发现，是否发生枸株酸蓄积、体内枸株酸水平高低均不是肝衰竭患者预后的独立危险因素，真正影响患者预后的仍是其自身肝病严重程度。该安全性结果支持在人工肝治疗肝衰竭时应用RCAo国家肾病学专业医疗质量管理与控制中心和改善全球肾脏病预后组织(KD1.GO)等认为，RCA的相对禁忌证主要为严重肝功能障碍、严重低氧血症和/或组织灌注不足等。尽管RCA无绝对禁忌证，充分的培训、丰富的操作经验和完善的安全预案均有助于提高实施RCA的安全性，但
11、为保障患者安全，目前宜将肝衰竭合并严重低氧血症或合并组织灌注不足等其他相对禁忌证者视为存在RCA的绝对禁忌证。1.3 阿加曲班抗凝阿加曲班适应证、禁忌证与普通肝素相仿，还适用于H1.T患者。邹鹏飞等在PE联合血液滤过模式人工肝治疗的肝衰竭中对比了阿加曲班与低分子肝素抗凝的疗效及安全性，结果发现，治疗后4h阿加曲班抗凝组APTT较治疗前明显延长(60.1svs38.5s,P0.05);治疗结束后12h阿加曲班抗凝组APTT与治疗前相比，差异无统计学意义(40.3svs38.5s,P0.05),但两组对比可见阿加曲班组APTT变化更小、血红蛋白下降更少(P值均V0.05)o因此，阿加曲班可作为人工
12、肝治疗肝衰竭时的抗凝新方式。通过减少阿加曲班初始剂量及根据APTT水平调整维持剂量可在肝衰竭患者中实现安全有效的抗凝。1.4 奈英司他抗凝奈莫司他抗凝作用强、抗纤溶活性强，可在血液和肝脏中同时代谢，半衰期短，是日本在CRRT治疗中广泛使用的抗凝剂，可用于高危出血风险患者。在CRRT治疗中的研究显示，与使用普通肝素抗凝相比，幕莫司他抗凝的出血并发症更少。尽管奈莫司他抗凝在人工肝治疗中的应用尚未见报道，但基于其药物特点，将来可能成为部分模式人工肝治疗的抗凝选择之1.5 无抗凝当其他抗凝剂均存在使用禁忌时，可谨慎地采用无抗凝剂方式实施血液净化治疗。研究发现，无抗凝与普通肝素抗凝具有相似的PE治疗完成
13、率(100.0%vs98.2%,P=O.178)和血浆分离器凝血发生率(1.7%vs1.8%,P=1.000),但无抗凝对肝衰竭患者凝血功能的影响更小，出血并发症的发生率更低(3.9%vs13.7%,P0.001)。因此，肝衰竭患者也可采用无抗凝剂方式实施单纯PE治疗。2人工肝治疗的抗凝管理与选择策略抗凝管理贯穿人工肝治疗始终，应遵循危重症管理的监测、评估与处置流程。人工肝治疗的抗凝管理可分为抗凝前的出血与血栓形成风险评估、出凝血功能评估与抗凝剂选择，抗凝中的抗凝监测、抗凝方案调整与并发症处理，抗凝后的出凝血功能监测与并发症处理等(图1)。图1人工肝治疗的抗凝管理流程图2人工肝治疗的抗凝管理与
14、选择策略抗凝管理贯穿人工肝治疗始终，应遵循危重症管理的监测、评估与处置流程。人工肝治疗的抗凝管理可分为抗凝前的出血与血栓形成风险评估、出凝血功能评估与抗凝剂选择，抗凝中的抗凝监测、抗凝方案调整与并发症处理，抗凝后的出凝血功能监测与并发症处理等（图1）2.1根据患者凝血状态选择抗凝剂凝血状态评估包括出血风险评估、血栓形成风险评估和出凝血功能评估。出血风险评估是人工肝治疗抗凝管理的第一步。SWartZ等将患者出血危险度分为4个等级：极高危，存在活动性出血；高危，活动性出血停止但时间V3d,或手术、创伤后时间V3d;中危，活动性出血停止时间37d,或手术、创伤后时间37d;低危，活动性出血停止时间7
15、d,或手术、创伤后时间3d。活动性出血或高危出血风险是部分抗凝剂的绝对禁忌证。活动性出血患者可用RCA或无抗凝，禁用其他抗凝剂；高危出血风险患者除可使用RCA,还可应用磺达肝素或低分子肝素抗凝，但不宜选用普通肝素和阿加曲班抗凝O血栓形成风险评估可采用多种监测量表完成，华西医院采用CaPrini血栓风险评估量表。该量表基本涵盖了住院患者可能发生静脉血栓栓塞症（VTE）的所有危险因素，可将患者的VTE发生风险分为低危（01分）、中危（2分）、高危（3-4分）、极高危（25分）4个等级。极高危血栓形成风险住院患者被推荐使用抗凝剂预防VTE。尽管仅有部分肝病患者使用抗凝剂预防或治疗VTE,但如果其所用抗凝剂为磺达肝素或低分子肝素，则可作为人工肝治疗的优选抗凝剂，并根据已实现的抗凝水平决定是否调整剂量。出凝血功能评估主要包括凝血系统、抗凝系统与纤溶系统功能评估。正常人的出凝血功能处于动态平衡状态。肝病患者若仅检测凝血系统功能（如血小板计数、凝血酶原时间、APTT或ACT、纤维蛋白原水平等），可能被评估为“低凝状态”“有出血倾向”，但该体外实验结果并不能完全反映体内出凝血功能。肝病患者体内的凝血因
