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1、2024结节性硬化症相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤：发病机制和治疗结节性硬化症（TSO是一种由TSC1或TSC2基因失活性突变导致的常染色体显性遗传病，以累及许多器官的肿瘤为特征，包括脑、心脏肾脏和皮肤。室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）是一种生长缓慢的脑肿瘤，几乎只与TSC相关。目前,尽管SEGAs是良性的，但在药物或手术治疗的时机和方式方面，需要经过深思熟虑的决策。在TSC儿童和青少年中，SEGA是发病和死亡的主要原因。之前手术切除一直是SEGAs的标准治疗,但最近mTOR通路作用的发现和mTOR抑制剂的临床应用改变了这些肿瘤的治疗格局。本文就mTOR抑制剂和手术方式在SEGA治疗中的利弊
2、进行综述。2021年，国际结节性硬化症共识小组提出了新的SEGA管理整合策略。本文讨论了提出的建议，并报告了最新治疗方向的文献检索结果。研究背景结节性硬化症（TSC）又称Bourneville-Pringle综合征，是一种具有潜在破坏性的常染色体显性遗传神经皮肤疾病，其特征是多个器官（包括脑、肾、肺、心脏、眼和皮肤）发生错构瘤。TSC在普通人群中的发病率约为1:6000,是第二常见的神经皮肤疾病。TSC的表现是由TSU（位于染色体9q34）或TSC2（位于染色体16p13.3）基因突变引起的，这两个基因都被认为是肿瘤抑制基因。TSC1或TSC2基因功能的缺失导致mTOR信号通路的过度激活,从而
3、导致细胞生长、分化和增殖的控制受损。一般而言，与TSC1突变患者相比，TSC2突变患者具有更严重的病程和更早出现症状的特征。有许多基于动物研究的科学研究表明，上述突变也是导致严重表型特征的更常见原因，包括癫痫和其他神经系统症状的强度和频率。同样，携带PKD突变并伴有TSC2突变的患者发生多囊肾病的风险较早，且病程较急。与此病相关的最常见神经系统表现是癫痫，约90%的患者出现癫痫。1岁以内发病的早期癫痫常伴有TSC相关神经精神障碍(TAND),尤其是智力障碍和自闭症行为。TSC人群中TSC2基因突变的发生率是TSC1基因突变的4倍然而，在家族病例中(约占所有TSC个体的三分之一)，该比例为1:1
4、oTSC相关肿瘤一般为良性、非浸润性，世界卫生组织分级为I级，死亡和发病风险与其体积和位置相关。TSC的特征之一是随着时间的推移，从产前时期开始在各个器官发生年龄特异性肿瘤。心脏肿瘤和皮质脑结节发生于产前，皮肤病变通常在幼儿中开始生长，脑和肾肿瘤发生于年龄较大的儿童和青少年，肺部受累通常不早于成人。值得注意的是，一些肿瘤在特定年龄后通常不会生长：例如，心脏肿瘤通常在婴儿中趋于消退，而脑肿瘤在成人中不会增大。其他病变，如肾和肝AMLs、皮肤表现或肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）的特征是不断增长的趋势。尽管TSC是一种良性肿瘤，但它与儿童和年轻人的死亡率增加相关。对结节性硬化症联盟TSC自然史数据库中
5、2233例TSC患者的分析显示，31例死亡患者的中位年龄为28岁。TSC的诊断主要依据临床表现或病理遗传学结果。TSC的最新诊断标准最近已经发布（图1）。2021年国际TSC临床共识小组重申了单独基因诊断的重要性。无论临床表现如何，识别TSC1或TSC2的致病性变异足以诊断TSCo如果存在两项主要临床标准或一项主要临床标准和两项次要临床标准，也可确定诊断。目前，越来越多的胎儿因常规胎儿超声检查和磁共振成像（MRI）发现的心脏和脑部病变而被产前诊断。TSC特异性心脏肿瘤和脑部病变的揭露与TSC的产前诊断一致。QiniCal diatmoslic CritCriaGCnCtiCdiaFno$tic
6、CritCriaMajor features1. Hypoinclanotic macuics(at least 3. at least 5-un diameter)2. Angiofibromas (at least 3)or fibrous cq)halic plaque3. Ungual bromas (at least 2)4. Shagrccn patch5. Multiple retinal hamartomas6. Multiple conical tubers and/or radialmigration lines7. Subependymal nodules8. Subep
7、endymal giant cell astrocytoma9. Cardiac rhabdomyoma10. LymphangioIeiomyomatosis (LAM)II. Angiomyolipomas(at least 2)Minor featuresI .Confirtti skinlesions2. Dental enamel pits(3)3. Intraoral fibromas(at least 2)4. Retinal achromicpatch5. Multiple renal cysts6. Nonrcnalhamartomas7. Sclerotic boneles
8、ionsIdentification of apathogenicvariant in TSCl or TSC2genu(most TSCausingvariants arc sequencevariants that clearlyprevent TSC1 or TSC2protein production)Certaindiagnosis-twomajororonemajorandatleasttwominordiagnosticcriteriaProbablediagnosis-onemajororatleast2minordiagnosticcriteriaFigure1.Update
9、dDiagnosticCriteriaofTuberousSclerosisComplexAccordingtoNorthrupetal.(2021)12.本文就目前关于室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）的病理、发展和治疗现状进行综述。这些脑肿瘤是TSC的特征和TSC患者发病和死亡的主要原因。SEGA的流行病学通常，SEGA的诊断是在MRI监测中建立的，或者是由于TSC患者出现的相关急性脑积水症状，现在较少见。在没有TSC诊断的患者中，组织病理学检查可能显示SEGA特征。然而，在其中一些病例中，进一步扩大的临床检查可能揭示疾病的其他体征，并确认TSC的诊断。SEGA是一种占所有儿童脑肿瘤1%
10、-2%的肿瘤，通常与TSC相关。在现有文献中，SEGA在TSC中的患病率从6%到25%不等。研究显示，男性的SEGA发病率（22%）高于女性（18%）。SEGA在儿童中的发生率高于成人，26.3%的18岁患者存在SEGA,13.9%的年龄较大患者存在SEGAo这种效应可能是由于儿童和青少年的SEGA治疗有效，另一方面是由于SEGA患者的死亡率增加。关于SEGAs在25岁后增长的报道很少，因此仅建议对较年轻的患者进行脑部MRl监测。一般情况下，SEGA在5-15岁的患者中被诊断，但也有早期肿瘤发生的报道，甚至在产前也有报道。极早期表现为SEGA的儿童发生严重癫痫、智力障碍和自闭症谱系障碍的风险也
11、较高。SEGA早期发病与TSC2基因型有很强的相关性。先天性SEGA几乎只与TSC2基因突变相关。Chan等人报道的所有10例先天性SEGA患者（2021）和Kotulska研究中所有8例经遗传学证实的TSC患儿均有TSC2突变。据报道，TSC2基因大片段缺失影响邻近PKD1基因的患者发生早期SEGA的风险最高。这种大片段缺失占所有TSC病例的2-3%,但在先天性SEGA病例中发现的频率显著更高在KOtUISka等人的研究中为37.5%（3/8）,在Chan等人的研究中为10%（110）oSEGA的病理和发病机制皮质结节、室管膜下结节（SENs）和SEGAs是TSC患者的主要神经病理病变。与不
12、生长的皮质结节相反，SENs和SEGAs可能随着时间的推移而增大，并导致危及生命的表现。SENs被认为是SEGAs的前驱病变，通常是小病变，见于90%以上的TSe患者,位于大脑侧脑室室管膜下区。多项研究表明，非钙化的SENs可能会缓慢转化为SEGAS。然而这种转变的确切时间尚未完全确定。在组织病理学上，SEN和SEGA无法区分（图2）。SEN转化为SEGA的发病机制尚未完全清楚。SEGAS生长的分子背景也不确定。一些研究证明了SEGA中TSC1或TSC2的二次打击失活，表明SEGA发展的一个促进因素是功能性结核蛋白-错构瘤复合体的完全丧失和随后的mTORC1激活。这符合肿瘤发展的Knudson
13、二次打击机制，也在TSC相关的其他病变中发现。在Bongaarts的研究中，34个脑肿瘤样本中有19个（56%）存在TSC2突变，10个（29%）存在TSC1突变，5个（15%）未发现TSC1/TSC2突变。这些样本中的大多数在发现原发突变的同一基因中存在杂合性缺失。Bongaarts等人也研究了BRAF激酶作为促进SEGA发展的替代因子的作用。他们在一个由58个TSC相关SEGAs组成的大型队列中评估了BRAFV600E突变的发生率，结果未发现BRAFV600E或BRAF其他突变的证据。Figure2.SEGA.Largecellsresemblingganglioncellsandgemi
14、stocyticastrocytes.HEstaining.(CourtesyOfprof.WiesiawaGrajkowskazPathologyDepartment,TheChildrensMemorialHealthInstitute,Warsaw).图2目前，越来越多的证据表明，SENs向SEGAs的转化可能是由MAPK通路相关基因的上调触发的。Siedlecka等人研究了SEN和SEGAs中AktxErk和mT0R通路的表达。SEN和SEGA样本来自同一患者。研究发现p-Erkxp-Mek或p-RSK1在SEGAs中显著上调，但在SEN样本中未发现。同时同一TSC患者的SEN和SEG
15、A中P-Akt、p-GSK3和p-PDK1表达均上调。作者提出以下事件的顺序：PI3KAkt的激活导致mTOR的上调。这两个事件导致SEN的形成，但不足以使细胞转化为SEGA。根据这一假设JE是Erk的激活触发了SEN向SEGA的生长（图3）。IGROWTHIFACTORIRECEPTORRheB-GTPRapamycin.mTORClS6K4E-BP1I1RibosomalS6elF4EIIProteinsynthesis.Cellproliferation,Synaptkplasticity.Cellgrowth,NeurogenesisFigure 3. Schematic presentation of mammalian target of rapamycin (mTOR)-signaIing pathway. The mTORCl is activated by extracellular growth factors via two pathways: PI3KAKT andRas/RAF/MEK/ERK. The TSClfSC2 is a critical integrator for upstream signals and functions asnegative regulator Of mTORCl. Rapamycin is a
