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1、2024消化道癌新辅助治疗疗效评估影像组学研究进展摘要影像学检查是消化道癌新辅助治疗疗效预测和评估的重要手段，影像组学将人工智能与医学影像大数据结合，提取并整合肿瘤影像图像从基础形态到纹理特征、再到复杂高维特征中蕴含的海量信息，通过降维和建模构建辅助临床评估的决策模型，已在消化道癌新辅助治疗疗效预测和评价方面展现出较大潜力，大量研究应用不同方法构建模型，获得了较好的评效效果。受到模型间异质性和复杂性因素的影响，以及缺乏临床应用所需的高证据级别研究，目前尚未实现明确的临床转化。影像组学在消化道癌新辅助治疗疗效评估的应用亟需设计严谨的多中心、大样本临床研究及前瞻性验证，为这一创新方法在临床的常规应
2、用提供有效证据。术前新辅助治疗可降低消化道癌分期，减轻肿瘤负荷，提高根治切除率,进而改善病人预后，成为局部进展期消化道癌综合治疗的重要手段之一1L近年来多项研究结果证实，消化道癌病人通过新辅助治疗可获得更佳疗效；但也发现相当部分病人并未获益，反而出现治疗相关副反应，还有少数局部进展期病人在新辅助治疗过程中进展为IV期而无法根治性切除2-5O新辅助治疗疗效的预测和早期评估对消化道癌个体化诊疗具有重要意义。影像学是消化道癌新辅助治疗疗效预测和评估的重要手段，CT和MRl在食管癌、胃癌和结直肠癌领域发挥重要评估效能；正电子发射型计算机断层扫描（PET）则为肿瘤评估提供重要分子功能影像指标，可在CT及
3、MRl形态学改变之前发现肿瘤新辅助治疗的早期代谢改变。目前临床对消化道癌疗效的影像学评判仍以实体瘤疗效评价标准（responseevaluationcriteriainsolidtumours,RECIST1.1版）为依据6,M基于肿瘤膨胀生长呈球形这一生物学行为假设，但起源于空腔器官的消化道癌形态多变，除了形态学改变的滞后性，单径测量也常难稳定、准确的反映肿瘤变化6;理论上仅短径15mm的转移淋巴结可作为新辅助治疗评效的稳定靶病灶，但符合上述标准的病人比例较低，研究结果显示食管癌转移淋巴结平均直径约6.7mm7,仅57.1%胃癌病人在新辅助化疗前存在肿大淋巴结（短径8mm）8,直肠癌转移淋巴
4、结平均直径约5.6mm9o功能成像手段（包括PETx磁共振扩散加权成像、双能CT成像等）理论上可超越形态学影像手段的限制，更为精准、早期的评估疗效，然而历经20余年的探索和研究，除了PET领域针对实体肿瘤制定的PERClST标准，其他手段均无成熟标准10o随着消化道癌综合治疗的发展以及多学科诊疗模式的推广，个体化诊疗对于影像学精准评价的需求越来越高。与之相对的是，影像学无法突破现有成像分辨率的限制及影像医师主观评估的缺陷。面对这一瓶颈，伴随人工智能兴起的影像组学（Radiomics）研究带来了突破的希望。影像组学的基本原理与基因组学等组学技术类似，通过人工智能与医学影像大数据结合，提取并整合肿
5、瘤影像图像从基础形态到纹理特征再到复杂高维特征中蕴含的海量信息，再通过降维和建模构建辅助临床评估的决策模型11o因此，影像组学不等同于人工智能，后者包含了从机器学习到神经网络再到深度学习的层层深入的工具系统，是方法和工具，而影像组学是上述方法在影像诊断的落地应用，是一种临床评估和决策的模型，主要包括基于预定义特征的影像组学以及基于深度学习的影像组学两大类。本文将系统性回顾影像组学在消化道癌新辅助治疗疗效评估的研究进展，并尝试应用已有的影像组学研究评价工具评估现有发表研究的质量。1 影像组学预测及评估消化道癌新辅助治疗疗效1.1 疗效预测疗效预测是应用治疗前基线图像预测病人接受新辅助治疗的效果，
6、有助于治疗前筛选新辅助治疗敏感病人，临床意义重大，但实现准确预测的难度也很高。目前相关研究多处于探索阶段，尚无能够用于临床的确切预测指标与标准。近期也有应用影像组学手段预测消化道癌病人新辅助治疗疗效的研究。目前食管癌新辅助疗效预测研究主要集中于应用增强CT或18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描(18F-FDG-PET-CT)预测新辅助治疗后病理完全缓解(pathologicalcompleteresponse,pCR)12-14oHU等13基于食管癌基线CT图像使用多种影像组学建模方式预测新辅助治疗后pCR,结果显示机器学习模型的预测效能方面，原发灶最大层面与容积数据效能相近，曲线下
7、面积(AUC)值分别为0.725和0.712;进一步将未分割图像作为输入数据构建深度学习模型,预测效能则显著提升，外部验证组AUC值达0.805。作者将该深度学习模型输出的结果可视化后，发现食管癌内部及瘤周区域特征均参与了模型的构建。对此，作者进一步分析食管癌周区域图像纹理的预测价值14,结果显示，与仅使用食管癌内组学特征相比，联合食管癌周组学特征能够显著提高新辅助治疗后PCR预测模型的准确忸瘤内组学特征模型AUCfl.730;瘤周联合瘤内组学特征模型AUC：:0.852）14L此外，作者进行基因富集分析阐明了包含瘤内及瘤周特征的影像组学的病理生理机制，发现病灶免疫相关基因与瘤内及瘤周的影像组
8、学模型正相关，提示瘤内及瘤周的影像组学特征能够反映病灶的免疫微环境,从而达到预测疗效的目的14o胃癌新辅助疗效预测的研究主要集中于增强CT静脉期图像预测新辅助治疗后病理退缩分级（tumorregressiongradezTRGX15-180Wang笥15彝选20个胃癌原发灶静脉期影像组学特征建立预测模型,在外部验证组中，其预测BeckerTRG1级的AUC为0.679oZhang等16将部分标注的胃癌原发灶基线CT静脉期图像输入卷积神经网络，建立端对端深度学习模型预测胃癌新辅助疗后病理退缩不明显的病人（NCCNTRG3级），模型在外部验证组中的AUC为0.755。作者进一步将该神经网络可视化，
9、结果显示模型的关键感兴趣区呈不均匀分布于原发灶内部，作者认为肿瘤内部异质性可解释这一现象，这种异质性与肿瘤侵袭性及不良预后有关口6OCUi等17使用胃癌原发灶基线CT静脉期图像预定义特征以及深度学习特征分别建立多因素逻辑回归模型，外部验证组模型预测NCCNTRG0-1的AUC分别为0.737（预定义特征模型）和0.720（深度学习模型）,联合这两种模型以及临床T分期建立诺莫图,在外部验证组中其预测TRG分级的AUC为0.804,且将该诺莫图以最佳截值二分类，可将病人分为PFS差异显著的两个疗效组。直肠癌新辅助疗效预测研究主要集中于磁共振、增强CT静脉期或18F-FDG-PET-CT预测新辅助治
10、疗后完全缓解（CRTRG分级、病理降期以及生存19-38o直肠癌新辅助治疗后CR病人可能采取保留器官的局部切除或等待-观察策略，因此影像学对CR的预测价值较食管癌和胃癌更大19o有学者联合直肠癌基线磁共振影像组学数据以及活检标本的肿瘤细胞与微环境特征,建立模型预测新辅助治疗后pCR,在训练集、外部验证集以及前瞻性验证集中,均有很好的预测效能（AUC均0.80）191止矽卜，作者发现假阴性（病理结果为pCR但模型预测为非pCR）的病人总生存期与真阴性（病理结果为非pCR且模型预测为非pCR）病人相似，均短于真阳性病人（病理结果与模型预测均为pCR）190Liu等20利用基线磁共振图像建立影像组学
11、深度学习模型，预测直肠癌新辅助治疗联合全系膜切除术后无复发生存时间，结果显示该模型与病人预后密切相关（C-index:0.747）,且在术后病理为pCR的病人中，37%的病人仍被深度学习模型判断为高危病人，高危病人的无复发生存时间显著短于低危病人20o上述研究结果均提示即使目前现行的病理评效标准提示治疗疗效显著，部分直肠癌病人仍存在早期复发的风险，而影像组学模型能够给临床提供更多信息辅助预测病人术后生存，帮助临床选择新辅助治疗后及术后的治疗方案，避免过早复发。1.2 疗效评价疗效评价需联合治疗后一个或多个时间点的影像数据评价新辅助治疗疗效11,因为纳入了多点时序影像信息，通常较仅靠基线信息的预
12、测能更可靠的反映病灶治疗变化及治疗效果39-40o食管癌新辅助治疗疗效评价相关影像组学研究主要涉及PET-CL增强CT等预测pCR、生存40-42oPET-CT最大标准摄取值（standarduptakevaluemax,SUVmax）治疗前后变化是评价食管癌新辅助治疗疗效的指标之一，但预测pCR的AUC值仅为0.43;联合原发灶CT分期和疗后PET-CT图像原发灶纹理特征建立食管癌新辅助治疗后PCR预测模型,AUC值大幅提高到0.82410研究同时发现,治疗后图像纹理排列越有序的病人达到pCR的可能性越大41OYUe等40应用食管癌新辅助治疗前后CT影像组学特征建立模型预测pCR,以解偶联表
13、征学习作为治疗前后纹理特征的融合方法，可以更准确的识别庞杂信息中潜藏的疗效相关因素，模型预测AUC值可达0.866,此外，该模型可进一步将接受新辅助治疗但未能手术切除的食管癌病人分为生存差异明显的两组，帮助临床医生判断病人能否接受新辅助治疗后等待观察策略。Xie等42认为仅依靠数据驱动的特征筛选可能导致训练组过拟合，因此在特征筛选步骤中分析了组学特征与基因的相关性，筛选出不同预后的食管癌病人中与差异性表达基因高度相关的影像组学特征。在训练组中，该模型预测食管癌病人的无病生存期的表现与仅基于数据驱动特征筛选方法建立的模型相似（增加基因相关性分析模型：C-index0.869,仅数据驱动模型：C-
14、index0.875）,但在外部验证组中，增加基因相关性分析的模型表现优于数据驱动模型（增加基因相关性分析模型：C-index0.719,仅数据驱动模型：C-index0.668),表明在特征筛选步骤中增加生物学相关性分析能够使模型具有更强的泛化能力。胃癌新辅助治疗疗效评价的影像组学研究主要聚焦在增强CT及双能CT预测病理TRG分级或疗后降期43-45L应用肿瘤体积测量评估新辅助治疗疗效是临床常用的方法。研究结果显示新辅助治疗前后胃癌原发灶体积变化在治疗有效组(BeckerTRG1)及反应不良组(BeckerTRG2/3)病人中存在潜在的统计学差异(P=0.07),而Mazzei等43的研究结
15、果发现反映图像不均匀度的纹理特征治疗前后的变化在上述两组中差异显著，疗后原发灶纹理变化越趋向不均匀，表示病人疗效越差。有研究也发现双能CT碘图以及混合能量图的原发灶精值对预测新辅助治疗后原发灶浆膜侵犯情况权重最高，图像纹理越不均匀的病人浆膜侵犯概率越高440该研究基于双能CT影像组学特征建立模型,预测胃癌新辅助治疗后病理T分期(ypT分期)的AUC值0.831,优于以胃周脂肪间隙是否清晰作为标准的主观征象(AUC值0.681)44L有研究将治疗前及治疗后RECISTCR及部分缓解(partialresponse,PR)定义为治疗有效，其预测胃癌疗后病理降期的AUC为0.75045oXU等45利
16、用新辅助治疗4周期后CT静脉期胃癌原发灶组学特征建立模型预测胃癌疗后病理降期验证组中AUe值达到0.922,新辅助疗后2周期预测的AUC值也能达到0.850o直肠癌新辅助治疗疗效评价影像组学研究主要运用磁共振多序列图像建立模型预测pCR、TRG、免疫微环境、ypT分期以及生存等39,46-59o新辅助治疗后直肠癌原发灶T2WI图像低信号、DWI图像未见异常高信号为临床常用的CR预测标准，研究显示AUC值为0.66460Zhang等46利用直肠癌原发灶治疗前后T2WI图像以及扩散峰度成像作为深度学习的输入数据建立PCR预测模型验证组AUC值可达0.99。作者进一步将深度学习模型输出结果作为参考调整医生主观评价结果，其诊断表现显著提高，AUC由0.66提高到0.81,误诊率则由26.9%降低到12.9%,该深度学习模型有望辅助医生提高主观诊断的准确性及诊断信心46
