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1、阿尔茨海默病研究进展20232023年，阿尔茨海默病（AD）研究领域迎来了理论与临床应用的重要突破。抗淀粉样蛋白疾病修饰疗法临床试验的成功与AD生物标志物诊断体系的更新，预示着更精确、更高效的诊断和治疗策略即将成形。大数据和多组学技术的进步，极大地推动了对AD复杂病理机制的探索。在这一背景下，复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队回顾了一年中的主要研究成果，并对关键发现进行盘点。一、抗淀粉样蛋白与抗Wu蛋白药物治疗领域研究进展2023年可以称为抗淀粉样蛋白免疫治疗的里程碑之年，本年度公布的两项靶向淀粉样蛋白（A）的疾病修饰治疗（DMT）临床试验结果充分证明了新疗法在AD治疗上的有效性，有望改写传统
2、AD治疗方案。1.ecanemab,靶向A的可溶性原纤维,用于治疗AB生物标志物阳性的早期AD患者。研究结果显示，经过18个月治疗，Lecanemab可使认知下降速度平均减缓27%（CLARITY,N=1795）1oDonanemab,靶向大脑淀粉样斑块，在早期AD患者中也显示出了临床获益（TRAILBLAZER-ALZ2,N=1736）20在具备低到中等水平tau蛋白病理的患者中，Donanemab改善认知功能情况尤为明显,可减缓认知衰退约35%其他的AB靶向药物研究数据令人遗憾：Solanezumab未能改善临床前AD患者认知功能，且不能显著降低淀粉样斑块负荷3;Gantenerumab两
3、项3期试验结果显示，Gantenerumab虽然减少了淀粉样斑块负荷，但未能改善早期AD患者认知功能4。2023年7月6日，Lecanemab获得美国食品药品管理局传统批准。Donanemab目前尚未获得正式批准。尽管如此，新药在真实的临床环境中应用还面临诸多挑战。高效的淀粉样蛋白清除作用可能带来的不良事件主要有淀粉样蛋白相关的影像异常（ARIA）,发生比例达20%,这意味着对不良事件的监管、淀粉样蛋白清除效率的监测需要依赖频繁的MRI、PET/CT等检查手段。因此，优化监测策略和简化给药程序在实际医疗环境中成为迫切需要解决的问题。2023年10月第16届AD临床试验会议上报告了皮下给药Lec
4、anemab的药代动力学、安全性和疗效的结果与CLARITY开放标签延伸期静脉给药结果相当，有助于提高治疗的可获得性和便利性。随着DMT的进一步发展与应用，可以预见未来将有大量AD患者、非AD型痴呆患者，以及那些担心自身痴呆风险的人加入到临床服务之中，我们有必要制定清晰的转诊准则，构建初级社区服务和专业服务之间的紧密联系，优化AD诊疗路径。Tau蛋白是AD治疗领域最有潜力的靶点之一，针对tau蛋白表达、转译后修饰、聚集和清除的治疗方法已陆续进入临床试验阶段。这些疗法普遍安全且耐受性好。目前正在进行的大多数tau蛋白靶向治疗试验都是免疫疗法，药物能够靶向细胞内和/或细胞外的tau蛋白7。Gosu
5、ranemab的2期临床试验显示，药物能够有效降低脑脊液（CSF）中tau蛋白水平，但与安慰剂相比，任何剂量的Gosuranemab不能改善神经元中的tau蛋白聚集:PET）而且未观察到统计学意义的疗效获益8。Mummery等人的一项1b期试验中，观察到反义寡核甘酸（ASO）治疗显著减少了CSF的tau蛋白水平，这是针对tau的首个ASo临床试验研究，虽然它是否能够转化为临床获益尚待观察，但对于神经退行性疾病的治疗新策略具有广泛深远的影响9,10o蛋白磷酸酶2A（PP2A）通过去磷酸化tau蛋白起调节作用,在tau病理中其活性降低已被证实。Etelainen等人揭示了PP2A活性降低与tau病
6、理的关联，并提供了利用PREP抑制剂来增强PP2A活性的策略，为进一步开发针对tau病理的治疗策略提供了重要基础11,12o除了A陌tau之外,AD治疗研发领域还涉及其他潜在靶点。Trem2功能丧失会导致小胶质细胞功能失调，而Trem2变异是AD最强的遗传风险因素之一13Yoo等报道了在Trem2突变小鼠AD模型中,全身造血干细胞移植可以替代小鼠小胶质细胞，并恢复小胶质细胞功能，研究结果表明小胶质细胞替代治疗是未来AD的可行选择14。一项一期开放标签、以概念验证为目的的临床试验针对5例AD患者联合使用了达沙替尼和榔皮素进行治疗，首次显示出治疗安全性良好，并提示炎症水平和A42水平呈现潜在的正向
7、变化趋势。这些初步结果需通过更深入的研究予以进一步验证15o二、精准诊断领域研究进展面对AD靶向疗法步入临床应用的发展态势，及时更新AD生物标志物分类、精细化AD生物学定义的诊断架构和疾病分期体系变得更加关键。今年的阿尔茨海默病国际会议(AAIC)上,美国国立老年研究所和阿尔茨海默病协会建议，将2018年提出的AD诊断框架进行拓展，以使其更适应研究与临床实践。新提议的框架中，引入了最近开发出来的A、T、(N)血浆生物标志物，并加入了额外的生物标志物类别X,该类别包含因炎症/免疫过程的生物标志物，以及非AD共病理的生物标志物。新的诊断标准也提出了一些在AD研究中有前景但尚未广泛验证的液体生物标志
8、物。MTBR-243是一种新型非可溶性tau聚集物的CSF生物标记物，CSF中MTBR-243与tau-PET和疾病进展密切相关16采用新的诊断框架作为研究向临床转化的起点，未来将需要大量工作以标准化和定量化生物标志物的级别，验证其在临床中的诊断与预测效能。除了以往关注的Ap-Tau.轻链神经丝蛋白外，新出现的星形细胞生物标志物神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）也在AD诊断领域中表现优异。郁金泰教授团队研究发现GFAP在AD的早期阶段就已显著升高,可以准确识别不同阶段的ADz并区分AD痴呆和非AD痴呆,同时有助于预测AD的临床进展口7。基于具有生前生物标志物和死后尸检病理数据的大型队列，郁金泰教
9、授团队研究揭示了PET和CSF中的ATN框架不仅可以用来监测AD病理阶段的进展，还可以用于AD病理的精确诊断，为ATN框架的临床应用提供了重要参考依据18。三、预防领域研究进展痴呆是一种多因素共同参与的复杂疾病，以往的研究多集中在单个危险因素上，对痴呆危险因素的整体认识不足。郁金泰教授团队首次绘制了痴呆可调控危险因素图谱，包含有糖尿病、抑郁、睡眠等62个痴呆可调控危险因素，覆盖了生活方式、共患病、心理因素、生体指标、社会经济地位和居住环境等六个类别19,发现积极干预可以预防47.0%72.6%的痴呆发生。团队研究发现，抑郁可增加51%的老年痴呆风险，积极抑郁治疗人群发生痴呆的风险显著低于未治疗
10、人群20,21。空气污染是现代社会面临的重要环境问题之一，郁金泰教授团队研究发现当个体生活在PM2.5较高暴露值地区时，可能增加10%的认知功能减退发生风险，通过持续减少空气污染暴露或可大大减轻痴呆疾病负担22。血细胞指标和贫血与痴呆发病风险、脑结构变化存在广泛关联，贫血与全因痴呆风险增加56%相关23。此外，郁金泰教授团队还首次揭示了肺功能24、基础代谢率、瘦体重、电脑使用情况、户外暴露时长和是否挑食等多个新增的AD风险因素25。生活方式与AD预防密切相关。贾建平教授团队的一项跨越十年、涉及3万中国人的前瞻性队列研究揭示了6种健康生活方式(健康饮食、规律锻炼、社交、认知活动、戒烟、戒酒)对于
11、减缓记忆力衰退的有效性26,拥有多种健康习惯的人群患痴呆症的风险显者降低。一项大规模前瞻性数据的回顾性研究发现，长时间久坐行为可增加痴呆症风险，每天久坐10小时及以上，痴呆症风险显著升高27。一项随机对照试验(N=604)显示，MIND膳食干预与对照饮食相比对认知功能的影响并无显著差异，但两种饮食模式的整体认知评分均有改善28。四、发病机制领域研究进展本年度Cell杂志9月刊同时上线了五项研究,以前所未有的规模利用单核RNA测序(snRNA-seq)和单核ATAC测序(snATAC-seq)技术,构建了迄今最全面的转录组学和表观基因组学图谱，以单细胞水平描述AD的进展，揭示了AD发生发展中特定
12、细胞类型所涉及的机制，被CeIl杂志誉为今年AD领域的史诗级研究29。Gazestani等人鉴定了一组特定于早期AD病理的细胞状态，称为早期皮质淀粉样反应，揭示了兴奋性和抑制性神经元改变的不平衡性30。Sun等人绘制了AD患者小胶质细胞的转录组和表观遗传状态的深度复杂性31。Mathys等人基于230万个细胞核分析揭示了AD的细胞特异性进展，将抑制性神经元与认知易损性和适应能力联系起来32。晚期AD的细胞核展现了两个引人注目的现象：DiIeeP等发现AD患者神经元中的镶嵌式基因融合现象增加，富含DNA双链断裂的神经元基因组的稳定性和三维基因组发生改变。Xiong等构建了大脑调控组图谱,发现AD
13、风险位点富集于小胶质细胞增强子和特定转录子，晚期AD大脑表现出整体表观基因组失调，表明表观基因组侵蚀和细胞身份丧失33。脑室可以被看作是大脑的窗口，通过观察脑室的形态变化可以了解大脑的发育和老化过程。郁金泰教授联合程炜研究员团队与国际多中心多学科交叉融合团队协作,通过对超过6万名参与者进行遗传和神经影像数据的研究，揭示了脑室形态的遗传基础，首次提出脑室下角的体积增大可能是AD的可遗传内在表征之一，可以独立于传统的影像标志物如海马体积，提前预测AD的发病风险34。脑健康是指脑认知、感觉、情感、行为和运动功能的良好状态，使人在生命周期中充分发挥潜能。郁金泰教授团队证实了人格特征与认知、运动和精神行
14、为等脑健康指标以及痴呆、卒中、抑郁症等常见脑疾病发病风险之间的纵向和遗传关联。具有高度热情、勤勉、社交和好奇心的人群，脑健康指标更好，且脑疾病发病风险较低。进一步的机制研究发现，人格特征可能是通过外周固有免疫炎症成分和磷脂相关脂质代谢物分子，参与脑疾病的发生35。同时，研究团队联合构建了首个基于蛋白质组学的多疾病风险预测模型，通过这一模型有望实现对未来包括神经系统疾病在内多种疾病及死亡等重大健康结局的预测，这一研究成果将有助于提前识别个体健康风险，为疾病预防与干预提供重要支持36。TMEM106B基因突变是多种神经退行性疾病的风险因素。最近发现TMEM106B蛋白会在细胞内形成淀粉样蛋白沉积，
15、但其病理机制尚不清楚。郁金泰教授团队阐述了TMEM106B突变可通过促进TMEM106B聚集大量消耗功能性TMEMlo6B蛋白，促进溶酶体功能失衡，进一步加剧了TMEMlO6B的积累，在这项假设的基础上提出减少TMEMIo6B聚集可恢复溶酶体功能,从而为各种神经退行性疾病提供潜在的治疗靶点37。基于临床研究、生物信息学分析，结合基础实验，郁金泰教授团队首次发现PARL是AD临床进展和神经退行性疾病的关键调节基因,并揭示了其通过tau病理参与AD进展的潜在机制。研究表明，靶向PARL可能改变AD的进展，为AD的DMT提供新的靶点和理论依据38。参考文献：1 vanDyck,C.H.,etal.L
16、ecanemabinEarlyAlzheimersDiseaseJ.NEnglJMed,2023,388(1):9-21.2 Sims,J.R.,etal.DonanemabinEarlySymptomaticAlzheimerDisease:TheTRAILBLAZER-ALZ2RandomizedClinicalTrialJ.Jama,2023,330(6):512-527.3 Sperling,R.A.,etal.TrialofSolanezumabinPreclinicalAlzheimersDiseaseJ.NEnglJMed,2023,389(12):1096-1107.4 Bateman,
