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1、靶向缺氧肿瘤微环境在多发性骨髓瘤治疗中的机制研究进展2024摘要多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)作为一种高度异质性的难治性浆细胞肿瘤，与多数实体瘤类似，暴露于缺氧的肿瘤微环境中。缺氧条件下促进缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1)活化及其作为转录因子参与的下游信号通路的激活，作用于肿瘤血管形成，骨髓瘤细胞的播散与转移，影响抗肿瘤免疫，促进肿瘤免疫逃逸，以及改变细胞能量代谢，参与诱导治疗耐药。基于上述机制，本文分别从靶向HIFs因子或信号通路的直接抑制，改善代谢、增加氧合，靶向免疫检查点恢复有效肿瘤免疫，抗血管形成等方面对靶向缺氧微环境的
2、治疗在MM中的研究现状进行综述。刖音多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一种以骨髓浆细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶，的中瘤，可引起全身多脏器功能损害，主要表现为骨质破坏、肾损害、贫血、高钙血症及感染等。蛋白酶体抑制剂(proteasomeinhibitor,Pi)、免疫调节剂(IMiDs)、单克隆抗体(monoclonalantibody,MoAbs)和细胞毒性药物及多种新药的临床使用，有效延长了患者生存期，但该疾病不可治愈且易复发。当骨髓瘤细胞存在于氐血流量的内皮龛中时通常会发生缺氧，适应缺氧环境的骨髓瘤细胞具有更强的耐药性与侵袭性，而暴露于缺氧环境的免疫细胞功能被抑制，
3、促进了MM的发展。MM治疗策略针对缺氧肿瘤微环境开展了多种临床前研究均显示出抗肿瘤的有效性。本文对靶向缺氧肿瘤微环境在MM治疗中的应用进行综述。01缺氧与骨髓瘤微环境1.1 MM与HlFS相关信号通路MM细胞快速且不受控制的增殖，大量消耗氧气，与所有非癌性宿主细胞及各种非细胞成分共同构成缺氧的骨髓瘤微环境1。缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-13个-亚基和2个-亚基组成。其中HIF-18HlF-2西口HIF-3HIF-1(ARNT)形成复合物作为核内的转录因子发挥作用2。HIFs在正常情况下被降解抑制，而在缺氧条件下活化的HlF复合物与靶基因中的缺氧反应元
4、件HRE,50-RCGTG-30)及共激活蛋白(P300/CPB)结合2,并启动转录程序介导细胞对缺氧的适应性反应。MM患者高表达HIFs,缺氧微环境中HIFs相关信号通路的激活，被发现广泛作用于肿瘤生长增殖、分化凋亡，参与血管生成、MM细胞代谢、免疫反应及骨髓瘤细胞侵袭和转移3。HIFs作为磷脂酰肌醇-3-羟激酶(phosphatidylinositol-3kinase,PI-3K)/丝苏氨酸蛋白激酶(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路信号传导的下游效应因子，在MM中参与调控多种骨髓瘤生长细胞因子合成及翻译调控，促进MM细胞增殖与糖酵解4丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivat
5、edproteinkinase,MAPK)/细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)-HIF-Ia通路被激活后，活化的ERK磷酸化多个靶标，从而驱动细胞生长、发育、分化和迁移。MM细胞还通过激活核因子KB(nuclearfactor-B,NF-B)过表达HlF-Ia,增加Survivin表达，影响MM耐药。TRIM44(tripartitemotif-containing44)在MM中过表达，促进干细胞保持静止，并作为去泛素化酶提高HlF-Iaa勺表达水平4,刺激MM细胞在缺氧条件下的增殖和存活。HlF-Ie(还通过降低E-cadhe
6、rin的表达促进间质-上皮转化(epithelial-to-mesenchymaltransitionzEMT)z介导肿瘤血管形成。同时，处于缺氧微环境的MM细胞为了适应能量需求从而将代谢自有氧磷酸化(OXPHOS)转变为糖酵解，称为Warburg效应,造成乳酸的堆积及PH的下降，参与耐药及免疫抑制3。1.2 缺氧促进MM血管形成及转移缺氧的血管生态位中,HlF-Iaf立于PI3KAKTmT0R通路下游，诱导重要基因如血管生成因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)和胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowthfactor1,IGF-1)的转
7、录增加,VEGF与其受体VEGF-HVEGFR-2相互作用通过自分泌和旁分泌参与MM细胞迁移、增殖和存活及微血管生成5。HIFs的激活释放肾上腺髓质素刺激血管内皮细胞表达降钙素受体样受侬calcitoninreceptor-likereceptorzCRLR)和受体活性蛋白2(receptoractivitymodifyingprotein2,PAMP2),进一步诱导血管生成5。骨髓微环境虽然高度血管化，但仍然是相对缺氧的状态，其中白介素-32(IL-32)受HIF-1调控，从骨髓瘤细胞中释放，被破骨细胞吸收以促进其分化。此外缺氧诱导的p38-CREB-DKK1轴和组蛋白甲基转移酶(MMSET
8、)7的上调有助于抑制成骨细胞的骨形成。刺激破骨细胞与抑制成骨细胞共同为骨髓瘤细胞的增殖创造了良好的骨内膜微环境。有研究发现缺氧应激能够赋予癌细胞干细胞样的特性，在CD138阴性的骨髓瘤细胞中，缺氧应激增加了干细胞标记物8,从而可以推测骨髓瘤干细胞很可能存在于缺氧的骨髓微环境中。1.3 暴露缺氧下的骨髓微环境诱导耐药暴露于缺氧环境的骨髓瘤细胞可能通过自噬、干扰素调节因子4(interferonregulatoryfactor4,IRF4)表达减少和糖酵解激活，进而获得对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体的耐药8。IMiDS通过降解IRF4和MYC上游激活因子Ikaros和Aiolos发挥抗骨
9、髓瘤作用，而在缺氧条件下IRF4和MYC的表达明显下降JMiDs的作用将会减弱9。信号淋巴细胞激活分子（SLAM）家族成员7（SLAMF7）,是一种免疫调节跨膜受体，介导骨髓瘤细胞黏附于骨髓，而缺氧条件下骨髓瘤细胞SLAMF7的表达下调10,使得elotuzumab（埃罗妥珠单抗,一种SLAMF7抗体），在缺氧环境下的作用减弱10。02、缺氧与MM抗肿瘤免疫免疫细胞在微环境中的抗肿瘤能力不可避免的受缺氧的程度、相关细胞因子、有害代谢物的积累和营养水平的影响。缺氧微环境中的MM细胞和肿瘤相关成纤维细胞通过糖酵解产生乳酸，通过口引口朵胺双加氧酶（indoleaminedioxygenase,IDO
10、）分解色氨酸产生尿素，通过外核甘酶CD73和CD39产生腺昔11,上述分子发挥免疫抑制作用，降低CD8+T淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK）和树突状细胞（DC）等抗肿瘤细胞的免疫功能。乳酸堆积也促使肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向发挥免疫抑制作用的M2表型极化，并降低NK细胞激活受体（NKG2D）表达水平，导致细胞毒性降低。免疫抑制细胞,如调节性T细胞（Treg）和骨髓源性抑制细胞（MDSCs）12在缺氧环境中被募集，并通过分泌免疫抑制因子如转化生长因子-（TGF-BIL-10.IL-6来降低效应细胞的活性。缺氧使CD8T细胞易于凋亡，促使CD8T细胞分化为末端衰竭状态，表现为低增殖潜能、肿瘤控制能
11、力差、多功能细胞因子产生缺失、代谢和表观遗传紊乱。衰竭状态下的CD8+T细胞中线粒体呼吸链功能渐进式丧失13,进一步耗尽细胞内ATP储存，限制T细胞激活。代谢迟钝，功能失能的T细胞不能限制肿瘤进展，造成肿瘤逃逸及治疗抵抗。03靶向缺氧微环境与抗骨髓瘤治疗靶向缺氧的研究侧重于靶向缺氧参与的多种机制通路、促进抗肿瘤免疫以及重塑代谢微环境。有研究通过纳米材料将氧气直接送至肿瘤中心，或催化分解内源性过氧化氢（H2O2）和光触发水裂解为微环境持续供氧14,从而逆转缺氧。这些研究均在早期研发阶段，期待参与临床测试。下述为一些当前机制研究较为清楚的靶向缺氧药物以及其在抗骨髓瘤治疗中的应用。3.1 HlFS抑
12、制剂对HIFs激活过程进行破坏，做到直接靶向抑制HIFs因子的转录、翻译、活化修饰及下游靶基因。Cardenolides及代谢物EZN2208可以抑制HIF-1的转录，在淋巴瘤的临床前实验中显示有效性。硼替佐米也被证实在转录和翻译水平上抑制HIF-1并阻断共激活蛋白p300的募集，直接干扰HIFs。乙酰氨基苯甲酸类似物（IDF-Il74）,可以诱导VHL蛋白表达,导致HIF蛋白降解口5oBIX0129416-17可以增加PHD及VHL的表达,诱导HIF-1羟基化及泛素化导致降解增加。EvofoSfamide（TH-302）15作为HlF抑制的前药,已经在MM和一些实体肿瘤（如胰腺癌和软组织肉瘤
13、）的临床试验中进行了测试，具有一定的抗肿瘤活性。3.2 PI3KAkTmT0R与MAPK/ERK通路抑制剂许多PI3KAkt通路抑制剂尚在临床前和早期临床研究中作为靶向抗癌药物进行测试，如曲美替尼(trametinib)主要用于黑色素瘤的治疗,AKT抑制剂(afuresertib),可用于治疗卵巢癌，在MM治疗中单独给药曲美替尼和afuresertib均表现为临床疗效的改善，并且与其他药物联合使用时产生更显著效果18。替西莫司(temsirOIimUS)作为mTOR抑制剂在MM的11期试验中进行了评估,通过降低MM细胞系中PI3K通路关键分子的磷酸化，导致G0/G1细胞周期阻滞，从而减少细胞增
14、殖口9,显示出治疗活性，与MEK抑制剂曲美替尼联合治疗，放大了替西莫司的疑。3.3 靶向缺氧引起的代谢改变MM细胞在缺氧微环境中的Warburg效应，增加糖酵解，由于产生较少的ATP,需要通过上调葡萄糖转运体来增加葡萄糖的输入20-21。STF-31作为一种葡萄糖转运体(GLUT1)选择性抑制剂，抑制葡萄糖摄取活性并诱导表达GLUT1的骨髓瘤细胞凋亡。除了限制葡萄糖摄取，抑制糖酵解酶的研究同样用于MM治疗如3-浸丙酮酸3-bromopyruvateX2Oz靶向己糖激酶(hexokinase,HK),降低细胞活性，增加晚期凋亡。MM细胞表现为高谷氨酰胺摄取及SLClA5、SNAT1、ASCT2等
15、谷氨酰胺转运蛋白的过表达21,有研究通过慢病毒转染抑制ASCT2,达到抑制体外和小鼠模型中的MM细胞的生长的作用22。相反，特异上调免疫效应细胞表面氨基酸营养转运体的表达23,促使共处相同微环境中的免疫效应细胞在竞争激烈的微环境中幸存，同样是治疗的研究方向。二甲双肌降低HlF-IC的稳定性以改善缺氧同时促使-酮戊二酸的水平升高,可增加脯氨酰羟化酶对氧的亲和力,也促进了HlF-IQ的羟化和降解，其通过在短的缺氧间隔内抑制HIF-1信号，可能抑制MM血管生成并延缓疾病的进展24。3.4 抗血管生成多种新型抗血管药物在实验测试中,如pazopanib,一种可口服的VEGFR-1抑制剂，可提高生存率，
16、减少肿瘤生长和血管生成25,但在一项针对复发难治性MM患者的II期临床试验26中，pazopanib基本无效。索拉非尼(Sorafenib)25通过靶向RasRafMEK/ERK途径和抑制VEGFR-2、VEGFR-3具有显著的抗MM活性,一项研究27将sorafenib在难治性或复发性MM患者中进行了试验，表现出一定的有效性。MM细胞表达和释放内皮素-1(endothelin-1rET-1),马西替坦(macitentan)是ET-1受体的双拮抗剂，阻断ET-1轴与HIF-Ia之间的相互依赖性，通过下调ET-1激活的MAPK/ERK和HIF-1通路28,显著影响MM细胞的存活和促血管生成细胞因子的释放。有研究表明macitentan与硼替佐米及泊马度胺联用对MM细胞有协同抗肿瘤作用28
