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1、自身免疫性肝病Autoimmune Liver Diseases自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis)（AIH）原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis)（PBC）原发性硬化性胆管炎(Primary Sclerosing Cholangitis)（PSC）自身免疫性胆管炎(Autoimmune Cholangitits)（AIC）重叠综合征(Overlap Syndromes)自身免疫性肝病（AILD）发病机理宿主易感性。免疫耐受的打破。诱发因素。靶细胞损害和疾病。宿主易感性AIH，PBC女性多见，伴随其他自身免疫疾病PSC男
2、性多见溃疡性结肠炎（60%）伴随其他自身免疫疾病HLA相关的自身抗体DR3：抗肌动蛋白抗体DR4：抗平滑肌抗体，抗dsDNA免疫耐受打破免疫耐受状态机体免疫受到自身攻击的调节机制免疫耐受的打破是自身免疫性疾病发生的关键导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击诱发因素机体对自身抗原的免疫反应内源性抗原的暴露外源性物质的侵入如病原微生物与机体有共同的抗原决定簇形成半抗原机体免疫监控功能异常抗原可以是自身的或外来的，但一定与自身的抗原有交叉反应自身免疫性肝炎AUTOIMMUNE HEPATITIS(AIH)Czaja AJ&Freese DK.Diagnosis and treatment o
3、f AIH.Hepatology 2002;36:479-497 概 念自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH)是一种累及肝脏实质的特发性疾病。AIH无可确定病因的形态学特征，但以界面性肝炎(interface hepatitis)并且无其它肝病时典型的改变为特征。临床上，AIH以波动性黄疸、高-球蛋白血症、循环中存在自身抗体、女性易患等为特点。AIH的病理变化特点界面性肝炎（界板碎屑样坏死）明显的浆细胞浸润汇管区周围肝细胞碎屑样坏死肝细胞玫瑰花样改变小胆管病变AIH-INTERFACE HEPATITISAIH-PLASMA CELL INFILTRATIONAIH
4、的临床表现症状、体征乏力，消化道症状体征肝外表现：关节炎，甲状腺炎，SLE等实验室检查生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等我国AIH比较（临床，生化，自身抗体及评分）分型 N 性别 年龄 ALT AST Glo ANA LKM1 积分 (F/M)(U/L)(U/L)(%)或SMA (%)I型 21 19/2 40.5 287.2 206.1 42.6 95.2 0 18.6 II型 5 5/0 12.5 389.6 319.8 26.1 0 100 19.1 I型病人血浆球蛋白高于II型，而II型血清转氨酶明显高于I型；赵景民等，中华实验与临床病毒学杂志赵景民等，中华实验与临床病毒学杂志 2002
5、，16：2730AIH的自身抗体自身抗体抗核抗体（ANA）抗平滑肌抗体（SMA）抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1）抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（抗LC-1）抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）相关自身抗体 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA）抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）ANAANAANA：是：是AIHAIH最常见的自身抗体之一，约有最常见的自身抗体之一，约有7575的的I I型型AIHAIH患者患者（单独阳性13，和SMA同时阳性54）。迄今还没有哪一种肝病特异性迄今还没有哪一种肝病特异性ANAANA被证实对被证实对I I型型AIHAIH有明显的特异性。此有明显的特异性。
6、此ANAANA亚型对亚型对I I型型AIHAIH的诊断价值的诊断价值有限。有限。SMA SMA在在AIH阳性率为阳性率为87（单独阳性（单独阳性33，和，和ANA同同时阳性时阳性54）。）。在抗在抗SMA是是I型型AlH患者血清中能检测到的唯一抗体且滴患者血清中能检测到的唯一抗体且滴度较低时抗度较低时抗F一肌动蛋白抗体阳性对一肌动蛋白抗体阳性对I型型AIH有更大的有更大的诊断价值诊断价值SMA靶抗原是肌动蛋白。靶抗原是肌动蛋白。抗抗F一肌动蛋白抗体阳性的一肌动蛋白抗体阳性的I型型AIH患者往往发病年龄小，患者往往发病年龄小，治疗效果差。治疗效果差。抗肝肾微粒体抗体(抗LKM1)包括 三种亚型，
7、其中抗LKM一1，抗体被认为是型AIH的特异性抗体阳性率为70一95抗LKM一1抗体阳性的AIH患者往往年龄较轻。临床表现较重。并且IgA缺陷抗LKM一1抗体还可见于超过10的HCV感染患者，有研究表明抗LKMl抗体高滴度阳性的HCV感染患者应用干扰素后病情恶化抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（LC-1抗体）是器官特异性而非种属特异性抗体在 型AIH患者中的阳性率约为30抗LC一1抗体为型AIH的特异性抗体在型AIH患者的 血清中可与抗LKM一1抗体同时存在。也可作为唯一的自身抗体出现该抗体的滴度与疾病的活动度有关。说明它可能参与了疾病的发病过。抗可溶性肝/胰抗原抗体（SLA/LP）两者为同一抗原
8、是相对分子质量为50 000的细胞溶质分子SLA是AIH 的标志性抗体，也是AIH中惟一特异的自身抗体，仅见于AIH 型它与疾病严重程度相关参与了AIH的发病过程抗唾液酸糖蛋白受体抗体（ASGPRASGPR抗体）是I型AIH的又一特异性抗体在I 型AIH中的阳性率8OASGPR主要表达 门静脉周围的肝细胞表面该抗体与疾病活动度密切相关经免疫抑制治疗后抗体滴度下降疾病复发时又重新出现可作为判断疾病活动度、监测治疗反应的指标抗中性粒细胞核周抗体（PANCA）pANCA在AIH约90为阳性。在隐源性慢性肝炎中，检测pANCA常常有助于AIH的诊断。但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标，其诊断
9、AIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确。AIH诊断诊断依据：肝脏损害表现：ALT升高免疫紊乱表现：球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍，ANA，SMA或抗LKM1成人1：80,儿童1：20。抗线粒体抗体（AMA）阴性组织学改变：表现为界面性肝炎。无胆道损害，无结节等AIH诊断排除诊断：排出遗传性疾病：1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白，铁蛋白，血清铁 排出病毒性肝炎：病毒性肝炎AE，CMV，EBV等排出酒精性肝病：酒精摄入 3 -2 2 +3 1.52 +2 11.4 +1ANA,SMA或抗或抗LKM1 1:80 +3 1:80 +2 1:40 +1 1:4 0AMA+-4病毒指标病毒指标 阳性阳性
10、 -3 阴性阴性 +3 HLA-DR3或或HLA-DR +1肝毒性药物应用肝毒性药物应用 阳性阳性 -4 阴性阴性 +1 酒精摄入酒精摄入 60g/d -2共存自身免疫性疾病共存自身免疫性疾病 -2其他肝脏相关性抗体其他肝脏相关性抗体 -2界面性肝炎界面性肝炎 +3浆细胞浸润浆细胞浸润 +1玫瑰花型肝细胞玫瑰花型肝细胞 +1非特征性表现非特征性表现 -5胆道病变胆道病变 -3其他表现（脂肪变，结节）其他表现（脂肪变，结节）-3治疗反应完全治疗反应完全 +2复发复发 +3 治疗前：积分治疗前：积分15，确诊；积分，确诊；积分1015，疑诊。，疑诊。治疗后：积分治疗后：积分17，确诊；积分，确诊；
11、积分1217，疑诊。，疑诊。自身免疫性肝炎的分型特征特征 I型型 II型型 III型型自身抗体自身抗体 ANA，SMA 抗抗LKM1（90）抗抗SLA/LP（100）相关自身抗体相关自身抗体 pANCA,抗抗ASGPR 抗抗LC-1，抗，抗ASGPR ANA，SMA，抗，抗ASGPR 发病年龄发病年龄 3045 214岁岁 任何年龄任何年龄共存免疫性疾病共存免疫性疾病 自身免疫性甲状腺炎，自身免疫性甲状腺炎，扁平苔癣扁平苔癣,I型糖尿病型糖尿病 与与I型一致型一致 溃疡性结肠炎，关节炎溃疡性结肠炎，关节炎 自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎遗传因素遗传因素 DRB10301，0401，HLA
12、-B14,HLA-DR3 不确定不确定自身抗原自身抗原 不定不定 P-450 IID6(CYP2D6)tRNP(Ser)Sec P-450 IA2(APS1)P-450 IA6(APS1)治疗治疗 糖皮质激素糖皮质激素 糖皮质激素糖皮质激素 糖皮质激素糖皮质激素抗抗ASGPR：抗：抗唾液酸糖蛋白受体唾液酸糖蛋白受体(antibodies to asialoglycoprotein receptor);抗抗LC1:抗肝细胞质抗肝细胞质I型抗体型抗体(antibodies to liver cytosol type 1);抗抗SLA/LP:(antibodies to soluble liver
13、antigen/liver pancreas);APS1:自身免疫多腺性综合征自身免疫多腺性综合征(autoimmune polyglandular syndrome type 1)pANCA:核周抗中性粒细胞胞浆抗体核周抗中性粒细胞胞浆抗体(periunclear antineutrophil cytoplasmic antibodies)tRNP(Ser)Sec:丝氨酸转换核糖核酸复合体丝氨酸转换核糖核酸复合体(transfer ribonucleic acid complex for ser protein)诊断要点 诊断要点为血清转氨酶水平升高，不伴有碱性磷酸酶水平明显升高；高丙种球蛋
14、白血症；自身抗体ANA、SMA、抗LKM1抗体等阳性；肝活检提示界面性肝炎。同时应除外病毒性肝炎、遗传代谢性肝脏疾病、酒精性肝病、药物性肝损害及其他自身免疫性肝病等因素。鉴别诊断 主要应与原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎相鉴别。部分患者虽符合AIH的诊断标准，但伴有碱性磷酸酶水平明显升高（超过正常5倍以上），大多数病例经过有效免疫抑制治疗后碱性磷酸酶水平可降至正常，若其水平仍持续升高，应考虑是否存在AIH与原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎重叠综合征。治 疗（1）药物治疗：主要用药为糖皮质激素，或联合免疫抑制剂。治疗指征：若血清转氨酶升高超过2倍正常值，同时肝脏活检提示界面性肝炎，则
15、建议开始治疗。非活动性肝硬化同时伴有门脉高压症的患者，若不存在肝细胞炎症反应或虽有轻度的界面性肝炎但没有明显症状，则不需进行药物治疗。（2）手术治疗：若患者已发展为非活动性肝硬化失代偿期则适合行肝移植术。AIH小结AIH诊断要点：女性多见（90）临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大生化检查：转氨酶，Tbil升高，球蛋白增加等自身抗体：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA,抗ASGPR以及抗LC1肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸排出其他原因肝损害AIH治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。原发性胆汁性肝硬化PRIMARY BILIARY CIRRHOSIS(PBC)P
16、BC的基本特征进行性，非化脓性，破坏性小胆管炎自身免疫性疾病：抗线粒体抗体（AMAM2），抗核蛋白抗体（S100）,抗核包膜蛋白抗体（GP210）ALP，GGT升高女性多见(622:1),4065岁早期无黄疸，无肝硬化Heathcote EJ.Management of PBC.Hepatology 2000;31:1005-1013发病机理体液免疫细胞免疫遗传因素感染因素PBC的病理变化特点慢性进行性、非化脓性、破坏性胆管炎小叶间胆管变性坏死，基底膜破坏淋巴细胞，浆细胞浸润小叶间胆管减少或消失，细小胆管增生汇管区淋巴细胞聚集，滤泡，肉芽肿形成肝细胞羽毛状变性肝纤维化和肝硬化病理分期I期：汇管区炎症，小叶间胆管破坏，肉芽肿形成II期：汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞III期：碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成IV期：肝硬化病理特点PBC的临床表现 临床表现乏力(70%)搔痒(69%)黄疸(30%)色素沉着(55%)肝大(50%)脾大(30%)黄色瘤(20%)1、临床前期。2、肝功能异常无症状期3、肝功能异常症状其4、肝硬化期。生化检查AKP，GGT(34倍以上）ALT/AST（小于5倍）B
