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1、血凝学实验诊断临床思路血凝学实验室为临床提供什么？全面的血凝学实验项目实验诊断的路径（诊断思路、检查流程）实验应用的评估（敏感度、特异度、NPV、PPV，方法比较）目标：出血：鉴定出血原因血栓：鉴定血栓原因瑞典血凝学实验室工作模式项目齐全：出血、血栓、从蛋白到基因检测临床医生申请单：勾选项目，填写临床情况，血栓临床中心（专科医师会诊）检验医师：根据初步结果，选择下一步实验，可以在LIS系统添加项目，可以见到患者病历记录。对数据结果进行分析，形成意见（commence）随报告发出。我们的目标建立好诊断性实验体系运用好实验诊断流程为临床提供正确的诊断结论（不是ICD诊断，是原因或靶点诊断）目的：尽
2、快将疾病得到全面诊断（减少误诊、漏诊）为医院医疗费用支出提供依据降低临床风险（血栓、出血）影响出、凝血的因素血管及内皮功能血小板的活化凝血系统抗凝系统纤溶系统血栓是活的，会生长！会运动！会消失！血栓在血管里产生！血凝学实验诊断内容出血性疾病：凝血因子（先天获得）、vWD、凝血因子抑制物，血小板数量，血小板抗体，血小板功能血栓性疾病：慢性血管炎症-动脉粥样硬化-血栓形成（代谢病、三高），特殊血栓病：易栓症，抗磷脂综合征特殊情况：DIC，HIT，TTP抗凝药物监测：华法林（INR），肝素（APTT，ACT），低分子量肝素（anti-Xa),asprin,波利维（血小板聚集）新型抗凝/抗血小板药物监
3、测：IIb/IIIa，戊糖、直接凝血酶抑制一、出血性疾病出血性疾病及凝血过筛实验继发原因原发原因 肝病，脾亢，食道胃底静脉曲张，痔疮，外科手术，牙科疾病，血尿，胰腺炎凝血因子缺乏（血友病、假性血友病、继发性缺乏）、凝血因子抑制物血小板数量、功能异常凝血分析血小板计数，血小板聚集筛选实验routine testPTAPTTFIB D-dimerPlatelet count,MPVPlatelet aggregation二期止血二期止血（凝血瀑布凝血瀑布 coagulation cascade coagulation cascade）XIIXIIXVIIIa外源途径凝血（外源途径凝血（PT）Ext
4、rinsic PathwayTissure factor pathway内源途径凝血（内源途径凝血（APTT）Intrinsic PathwayContact active pathwayVIIaVII+XXaIIIIaI（纤维纤维蛋白原）蛋白原）FibrinnogenIa(纤维纤维蛋白血凝蛋白血凝块块)Fibrin,ClotTFTFPI（凝血（凝血酶酶原）原）ProthrombinProthrombin（凝血（凝血酶酶）Thrombin Thrombin组织组织凝血激凝血激酶酶Tissue factorTissue factor F F1+21+2XIXIaIX1.筛选：PT、APTT-推荐
5、替代凝血时间2.临床表现：VII、XII3.理论进展：PT延长APTT正常的临床情况双香豆素药物肝脏疾病维生素K缺乏弥漫性血管内凝血遗传性凝血因子VII缺乏（少见）凝血因子VII抑制物（少见）狼疮抗凝血物质（少见）APTT延长的临床情况临床用药：肝素等抗凝剂凝血因子缺乏（有出血）凝血因子缺乏（无出血，无临床表现）非特异（狼疮）抗凝物质特异性凝血因子抑制物凝血过筛实验APTT,PT都正常的出血患者，应考虑凝血因子XIII缺陷的可能血小板减少诊断二、血栓性疾病血栓性疾病慢性血管炎型血栓病（血管炎-粥样硬化-血栓形成）：心梗、脑梗、静脉血栓易栓症抗磷脂综合征特殊的血栓病（伴血小板减少的血栓病）：DI
6、C、HIT、TTP见前述血小板减少流程易栓症蛋白C蛋白S抗凝血酶年轻发病家族聚集反复发生特殊部位蛋白C缺陷蛋白S缺陷诊断抗凝酶缺陷抗磷脂综合征狼疮抗凝血物质LA抗心磷脂抗体抗2-GPI抗体明确的血栓证据病理产科抗磷脂综合症诊断临床路径其他血栓病高同型半胱氨酸血症APCR factor V leiden凝血酶原20210A突变高同型半胱氨酸血症三、特殊血栓病（伴血小板减少的血栓病）肝素诱导血小板减少Heparin induced thrombocytpenia(HIT)SRA(serotonin release assay)HIPA(heparin induced platelet aggreg
7、ation)Haparin-PF4 antibody,screening test,IgG,IgM Greinacher et al,Hmostaseologie,2010PLATELET MONITORING TIMING:MAJOR TARGET持续床旁血滤CRRT伴发HIT患者女性，75岁，慢性肾功能不全5年，间断透析，本次入院后行CRRT持续床旁血滤，血小板下降大于50%，停止后血小板回升，再次透析后血小板下降，反复多次，查肝素抗体HIT-Ab:0.9U/ml。Thrombocytopenia fall 50%and nadir 20 G/l2fall 30 50%or platele
8、t nadir 10 19 G/l1fall 30%or platelet nadir D10 or D1 if exposure between 31-100 days ago 1or timing not clear(count missing)but HIT consistent1 D4 without recent exposure0 Thrombosis or other sequelaeNew thrombosis(confirmed);skin necrosis 2or acute systemic reaction post-IV UFH bolus 2Progressive
9、or recurrent thrombosis 1Suspected thrombosis not proven;erythematous skin lesions1 None0 oTher causes for thrombocytopeniaNone apparent 2possible1definite04 Ts SCORING SYSTEM:Warkentin Circulation 20044Ts Pre-test Probability68 High 45 Intermediate0-3 Low血栓性血小板减少性紫癜Thrombotic thrombocytopenic purpu
10、ra(TTP)ADAMST-13活性及抗体vWF多聚体分析四、抗凝/抗血小板药物监测抗凝/抗血小板药物监测华华法林法林:监测INR(2-3)，要做ISI确认和INR校准肝素肝素:预防剂量APTT,延长一倍；肝素化，CT,ACT.肝素诱导血小板减少HIT：HIPA,Heparin-PF4抗体低分子量肝素低分子量肝素：抗Xa活性抗血小板抗血小板药药物物：血小板聚集，asprin(AA),波利维(ADP)，VASP，流式细胞术新型抗血小板新型抗血小板药药：戊糖，水蛭素类似物，有待研发监测方法如何精确调节如何精确调节（实验室监控）（实验室监控）INRAntivitamin K therapy(AVK)
11、：华法林INR:international Normalized Ratio INR=（患者PT 平均PT)ISI ISI:International Sensitivity Index国际敏感指数 平均PT是20个健康对照人群的几何平均值 1983年，WHO定义了IRP IRP：International Reference Preparation华法林INR2-3为治疗剂量INR1.5-1.9对于小手术来讲风险不大对于大手术，将INR控制到3出血快速增加，4急剧增加，危急值 抗血小板治疗血小板聚集实验30%的聚集率可以抗栓，但是出血风险小血小板数量至少15-25万，受纤原、钙、诱导剂、受体
12、、PH、时间、温度、药物。PGE1阻断P2Y1结合，阻断ADP活化。探讨新的血小板评价指标富血小板血浆的凝血酶生成能力肝素小剂量肝素：5000-7500IU bid 不用监测治疗剂量：APTT延长1.5-2.0倍肝素化：ACT：单用肝素250-300s,合用Iib/IIIa拮抗剂 ACT 200s肝素剂量和APTT的关系肝素单位与anti-Xa的关系肝素剂量与APTT的关系肝素单位与抗Xa活性的关系y=0.9445x+0.0135R2=0.982400.20.40.60.811.200.20.40.60.811.2LMEH anti-Xa(U/ml)Heparin(U/ml)仪器检测LMWHa
13、ntiXa(U/ml)对于复杂病情的监控联合VKA+抗血小板双联-三联抗血小板双联+抗凝血栓风险+出血风险都大（高龄、心外、骨科）复杂抗栓+复杂病情（心外+溃疡）一定要监测复杂病情用综合体系监测：血栓弹力图+凝血酶曲线+PRP凝血酶生成能力凝血酶生成曲线血栓弹力图五、D二聚体45D-D纤溶酶纤溶酶IIaIIaD-二聚体生成示意图二聚体生成示意图纤维蛋白寡聚体纤维蛋白单体纤维蛋白原Ca+、FXIIIa交联的纤维蛋白交联的纤维蛋白D-E-DFPBFPAD-E-D46FEU(340KD)DDU(190KD)所检测的D二聚体片段1、单位制 DDU单位：ng/ml FEU单位：ng/ml纤维蛋白原对等单
14、位FEU单位=1.7DDU单位2、诊断血栓性疾病的ROC曲线敏感性，特异性，阴性预计值，阳性预计值患病患病未患病未患病阳性阳性ac阴性阴性bd敏感性=a/(a+b)特异性=d/(c+d)阳性预计值=a/(a+c)阴性预计值=d/(b+d)（只有当样本患病率=总体患病率时正确）敏感性过高，临床误诊率高，过度治疗。特异性过高，临床漏诊率高，治疗不足！目前为止，还没有哪个实验，敏感性特异性都达到100%，敏感性提高，特异性降低；敏感性降低，特异性提高；只是一个取舍，方法是ROC曲线。受试者工作曲线ROC曲线下面积：0.5-1之间0.5-0.7准确性较低0.7-0.9准确性中等0.9准确性高ROC C
15、urve1-Specificity1.00.75.50.250.00Sensitivity1.00.75.50.250.00D-dimer诊断肺栓塞的受试者工作曲线ROC曲线注：曲线下面积0.847,p0.001。D-dimerD-dimer（ng/mlng/ml）灵敏度灵敏度特异性特异性阴性阴性预计值预计值阳 性阳 性 预 计预 计值值2010.9730.1670.9910.2262850.9730.5670.9880.3603090.9460.5670.9770.3534050.8620.6330.9590.3784460.8650.6670.9520.3945000.7840.7000.
16、9280.3955620.7840.7670.9340.4575960.7570.7670.9270.4486460.6760.7670.9040.4206990.6490.8330.9050.4938850.5680.9000.8930.5879460.4860.9000.8750.54910350.4590.9330.8730.63111300.4320.9680.8720.77114800.271.0000.8461.0003、D二聚体不是一个特异的血栓形成的指标D二聚体的升高代表“高转化状态”D二聚体的升高还见于临床各科疾病：炎症，肿瘤，产科，消化科，呼吸，心血管（房颤）它是一个高敏感、低特异的指标用来筛除血栓形成，“不是诊断血栓形成的指标”4、D二聚体的临床应用血栓形成疾病的筛除（DVT，PE，骨关节置换，心外科）血栓风险及抗凝治疗监控（风心病，房颤，脑卒中)DIC的诊断肿瘤前期及化疗？溶栓治疗监测Ddimer结果的临床判读 对于Ddimer 不高的患者，除外血栓形成 对于Ddimer升高的患者，结合临床情况考虑：DIC，VTE（PE、DVT）、心梗、脑梗、房颤、瓣膜病、炎症
