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1、冠状冠状动脉粥样硬化动脉粥样硬化性心脏病性心脏病冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化(atherosclerosis)狭窄狭窄 痉挛痉挛 血栓形成血栓形成心肌缺血、缺氧心肌缺血、缺氧冠心病冠心病 动物试验动物试验流行病学调查流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究高胆固醇血症相关基因研究大规模临床试验结果大规模临床试验结果 AS发生必备因素：发生必备因素：LDL和单核和单核/巨噬细胞（巨噬细胞（Nature 2008）动脉粥样硬化发生机制：动脉粥样硬化发生机制：2008动脉粥样硬化动脉粥样硬化(Atherosclerosis,ASAtherosclerosis,AS)？脂蛋白滞留脂蛋白滞留-应答学说的
2、基本内涵应答学说的基本内涵1血管内皮下脂蛋白滞留的过程血管内皮下脂蛋白滞留的过程2影响脂蛋白滞留的因素影响脂蛋白滞留的因素3滞留滞留-应答学说与干预靶点应答学说与干预靶点4From:Gustafsson:Curr Opin Lipidol,Volume 15(5).October 2004.505-514动物实验动物实验Wyler von BM.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2006;26:359 364.Nievelstein PFEM.Arterioscler Thromb Vasc Biol.1991;11:1795-1805.滞留前期滞留前期滞留期滞留期滞
3、留后反应早期滞留后反应早期From:Nakashima Y.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2007;27:986 989.流行病学研究及降脂治疗的临床试流行病学研究及降脂治疗的临床试验均发现，降低验均发现，降低LDL-CLDL-C水平与降低水平与降低心脏病的风险之间呈正相关。心脏病的风险之间呈正相关。许多大规模随机的冠心病二级预防许多大规模随机的冠心病二级预防临床试验均已表明临床试验均已表明,他汀类药物减他汀类药物减少心血管死亡、非致命性心肌梗少心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中、心力衰竭死、非致命性脑卒中、心力衰竭等等ASAS的各种并发症的发病率的各种
4、并发症的发病率,并并减少冠脉血运重建的需要。减少冠脉血运重建的需要。降脂治疗在心血管疾降脂治疗在心血管疾病防治方面取得的巨病防治方面取得的巨大成功更是为该学说大成功更是为该学说提供了最直接的证据提供了最直接的证据 迄今为止，对于动脉粥样化性心血管疾病而言，降低血迄今为止，对于动脉粥样化性心血管疾病而言，降低血浆浆LDL-CLDL-C是最为成功及关键的治疗，抗炎治疗、抗氧化治是最为成功及关键的治疗，抗炎治疗、抗氧化治疗、改善内皮功能等治疗均未能在不应用调脂药物降脂疗、改善内皮功能等治疗均未能在不应用调脂药物降脂的情况下取得明显疗效。的情况下取得明显疗效。该学说不仅为动脉粥样硬化性疾病预防为主的原
5、则提供该学说不仅为动脉粥样硬化性疾病预防为主的原则提供了有力的证据，更是为强化降脂治疗、了有力的证据，更是为强化降脂治疗、“越低越好越低越好”的的理念提供了直接可靠的依据。理念提供了直接可靠的依据。二、内皮下脂蛋白滞留二、内皮下脂蛋白滞留-反应的过程反应的过程三、影响脂蛋白滞留的因素（一）三、影响脂蛋白滞留的因素（一）1、脂蛋白特性及内皮通透性、脂蛋白特性及内皮通透性 脂蛋白的特性：脂蛋白颗粒的直径、脂蛋白的特性：脂蛋白颗粒的直径、电荷、胆固醇含量电荷、胆固醇含量 内皮通透性内皮通透性 ：内皮细胞更新和凋亡：内皮细胞更新和凋亡 2.2.含含apoBapoB脂蛋白水平及其持续作用时间脂蛋白水平及
6、其持续作用时间血浆血浆 LDLLDL的浓度越高脂质滞留速度越快的浓度越高脂质滞留速度越快脂蛋白浓度升高的持续时间：脂蛋白浓度升高的持续时间：BogalusaBogalusa心脏心脏研究研究 三、影响脂蛋白滞留的因素（二）三、影响脂蛋白滞留的因素（二）3.3.内皮下基质分子内皮下基质分子种类种类：蛋白聚糖、胶原、弹性蛋白、纤维连接蛋白和各：蛋白聚糖、胶原、弹性蛋白、纤维连接蛋白和各 种骨骼相关基质分子种骨骼相关基质分子 分布分布：动脉粥样硬化病变易感区域：动脉粥样硬化病变易感区域(弥漫性内膜增厚区域弥漫性内膜增厚区域)作用机制作用机制：三、影响脂蛋白滞留的因素（三）三、影响脂蛋白滞留的因素（三）
7、4.4.辅助分子辅助分子脂蛋白酯酶脂蛋白酯酶分泌型鞘磷脂酶分泌型鞘磷脂酶分泌型磷脂酶分泌型磷脂酶A2A2三、影响脂蛋白滞留的因素（四）三、影响脂蛋白滞留的因素（四）他汀类药物他汀类药物依折麦布依折麦布鲨烯合酶抑制剂鲨烯合酶抑制剂抑制抑制apoB-100apoB-100的合成的反义核苷类的合成的反义核苷类MTPMTP抑制剂抑制剂PCSK9PCSK9抑制剂抑制剂apoBapoB转录和含转录和含apoBapoB脂蛋白分泌抑制剂脂蛋白分泌抑制剂1.1.阻止含阻止含apoBapoB的脂蛋白进入及滞留于内皮下的脂蛋白进入及滞留于内皮下2.2.特异性抑制脂蛋白与内皮下基质分子特异性抑制脂蛋白与内皮下基质分子
8、 （蛋白聚糖等）的相互作用（蛋白聚糖等）的相互作用采用抑制采用抑制S-S-SMaseSMase和和sPLA2sPLA2分子（限定于病变区）方式分子（限定于病变区）方式阻断或逆转滞留的脂蛋白引起的非适应性生物学反应阻断或逆转滞留的脂蛋白引起的非适应性生物学反应ASAS的炎症过程中生物活性脂类和催化其合成的关键酶的炎症过程中生物活性脂类和催化其合成的关键酶涉及白细胞募集和粘附的细胞因子涉及白细胞募集和粘附的细胞因子3.3.促进动脉内皮下巨噬细胞内胆固醇清除促进动脉内皮下巨噬细胞内胆固醇清除升高升高HDL-CHDL-CCETPCETP抑制剂抑制剂torcetrabittorcetrabit治疗性的生
9、活方式改变治疗性的生活方式改变改善改善HDLHDL功能促进胆固醇逆转运功能促进胆固醇逆转运 冠心病防治总过程冠心病防治总过程上游上游:冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化（1）防止病变发生或进展防止病变发生或进展中游：中游：狭窄、痉挛狭窄、痉挛、血栓形成、血栓形成 （2）缓解症状或防止事件缓解症状或防止事件中游：中游：心肌缺血、缺氧心肌缺血、缺氧下游下游:冠心病冠心病(AMI、猝死）（、猝死）（3）防范与减轻事件后果防范与减轻事件后果下游：下游：A MI复发、猝死、心衰（复发、猝死、心衰（4）防治复发或延缓病情防治复发或延缓病情lASAS是一多危险因素所致的慢性、进展性病变是一多危险因素所致的慢性
10、、进展性病变l四大主要危险因素：吸烟、血脂异常、高血四大主要危险因素：吸烟、血脂异常、高血压和糖尿病压和糖尿病l血脂异常（尤其是胆固醇升高）是最为重要血脂异常（尤其是胆固醇升高）是最为重要的危险因素的危险因素l基础与临床研究证实：防止基础与临床研究证实：防止ASAS，降脂最重要，降脂最重要507例患者具有基线例患者具有基线IVUS检查结果，并检查结果，并接受至少接受至少1剂研究药物。剂研究药物。在在24个月后，个月后，349例患者具备能够用以例患者具备能够用以评价的系列评价的系列IVUS结果。结果。干预：所有患者接受瑞舒伐他汀干预：所有患者接受瑞舒伐他汀40mg/d强化治疗强化治疗。-10-9
11、-8-7-6-5-4-3-2-10病变最严重的病变最严重的 10mm 节段中节段中动脉粥样硬化病变体积变化动脉粥样硬化病变体积变化中位数中位数标化的动脉粥样硬化病变标化的动脉粥样硬化病变总体积中位总体积中位数数自基线变化的百分比自基线变化的百分比 (%)-9.1%*-6.8%终终点分析：关键点分析：关键 IVUS 参数的变化参数的变化Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.*p0.001，与基线值相比的差异，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验符号秩和检验 强化降低强化降低LDL-C可以使冠脉管腔扩大可以使冠脉管腔扩大人体内动脉
12、粥样硬化斑块可消退。人体内动脉粥样硬化斑块可消退。斑块变化与血浆斑块变化与血浆LDL-C浓度密切相关。浓度密切相关。降低降低LDL-C可阻断或逆转斑块发展。可阻断或逆转斑块发展。l解除狭窄解除狭窄 斑块消退：斑块消退：他汀类；他汀类；钙拮抗剂；钙拮抗剂；ACEI？稳定斑块：稳定斑块：他汀类；他汀类；ACEI？机械作用：冠脉介入治疗机械作用：冠脉介入治疗l缓解痉挛缓解痉挛 直接解痉：硝酸酯类；钙拮抗剂直接解痉：硝酸酯类；钙拮抗剂 间接解痉：间接解痉：他汀类他汀类（改善冠脉内皮功能）（改善冠脉内皮功能）l 抗血栓形成抗血栓形成 抗血小板：阿司匹林；抗血小板：阿司匹林；ADP受体抑制剂；受体抑制剂；
13、他汀类他汀类；GPIIb/IIIa拮抗剂拮抗剂 抗凝：肝素；华法令；直接凝血酶抑制剂；抗凝：肝素；华法令；直接凝血酶抑制剂；他汀类他汀类l 心肌缺血、缺氧心肌缺血、缺氧 老三类药（硝酸酯类、老三类药（硝酸酯类、阻滞剂和钙拮抗剂）阻滞剂和钙拮抗剂）新三类药（新三类药（他汀类他汀类、曲美他秦、曲美他秦、ACEI？）？）TNT:N TNT:N EnglEngl J Med 2005;352.J Med 2005;352.HR=1.05*(0.87-1.27)P=0.62Boden WE et al.N Engl J Med.2007;356.总死亡率与心梗总死亡率与心梗*UnadjustedMedi
14、cal therapy PCI+medical therapy无无事事件件生生存存024700.50.60.70.81.00.9Years6531血脂目标血脂目标LDL-C:60-85mg/dl辛伐他汀依折麦布辛伐他汀依折麦布HDL-C:大于大于40mg/dlTG:小于小于150mg/dl遵循血脂防治指南，提高治疗率和遵循血脂防治指南，提高治疗率和达标率。达标率。1997年 血脂异常防治建议 2007年 中国成人血脂异常防治指南20年流行病学资料年流行病学资料借鉴国际上的防治经验借鉴国际上的防治经验原则上保持一致，具体上有所区原则上保持一致，具体上有所区别别2007年5月公布LDL-C2.0(
15、80mg/dl)极高危:缺血性心血管疾病(CHD)+1)急性冠脉综合征2)糖尿病LDL-C2.6（100mg/dl)高危:冠心病或其等危症LDL-C3.4中危中危:（10年危险性年危险性5%-10%）LDL-C4.1低危低危:（10年危险性年危险性598 mmolL 或或TG 226 mmol/L，565 mmolL HDL-c：男性：男性 1.04 mmol/L、女性、女性 1.l7mmol/L统计终点时间：服药后统计终点时间：服药后8周周脂必泰组脂必泰组：0.24g,Bid0.24g,Bid血脂康组：血脂康组：0.60g,Bid0.60g,Bid(n=300)(n=450)(n=150)服
16、药服药8 8周后周后进行结果分析进行结果分析血脂异常病人血脂异常病人脂必泰胶囊治疗前后TC降低值与血脂康胶囊组比较有统计学差异，p0.05；其余组间比较均无统计学差异，治疗前后比较有统计学差异，p0.01脂必泰对脂必泰对Apo A1，Apo B100和动和动脉粥样硬化指数的作用脉粥样硬化指数的作用 脂必泰升高Apo A1(p0.01)和降低Apo B100(p0.05)优于血脂康。TC23.5%TG30.3%LDL18.9%HDL21.0%治疗过程中未发现脂必泰引起的治疗过程中未发现脂必泰引起的不良反应，血、尿、粪常规，肝、肾不良反应，血、尿、粪常规，肝、肾功能检查亦未发现有临床意义的变化。功能检查亦未发现有临床意义的变化。中国新药与临床杂志.1999；18（6）：365-367脂必泰胶囊在研临床试验脂必泰胶囊在研临床试验中南大学湘雅二院心血管内科 研究方案：研究方案：(1)试验组试验组(50例例)：基本治疗脂必泰胶囊：基本治疗脂必泰胶囊480mg，每日两，每日两次，连用次，连用2月月(2)对照组对照组(50例例)：基本治疗阿托伐他汀：基本治疗阿托伐他汀10 mg，每日一，每日一次，连
